肿瘤基因治疗的新策略

肿瘤基因治疗的新策略

    腺病毒是肿瘤 基因治疗常用的载体，过去出于安全的考虑大多采用复制缺陷型腺病毒，但复制缺陷型腺病毒的作用仅仅是介导外源基因高效导人肿瘤细胞的载体。由于腺病毒在感染细胞中能诱发细胞凋亡，因此人们试图研制出能在肿瘤细胞中选择性扩增，最终诱导细胞凋亡的腺病毒，既保证基因治疗的安全性，又能在肿瘤组织中复制，从而增强杀伤肿瘤的效果。1996年，ONYX医药公司的Bischoff等人研制成功了一种可在p53突变的癌细胞中选择性复制并裂解肿瘤细胞的腺病毒。目前该病毒已应用于临床试验，在32例头、颈癌患者中，ONYX―015病毒未发生任何毒副作用，12例病人可见肿瘤体积明显缩小，个别病人肿块缩小90％。在中国，以该病毒为基础的新病毒已被批准进入临床试验。

 

    与普通复制缺陷型腺病毒相比，肿瘤选择性复制型腺病毒应用于肿瘤基因治疗具有明显的优势，表现在病毒的扩增、纯化将更加简便；病毒在肿瘤细胞内大量复制，不仅裂解细胞，还可释放大量子代病毒，并继续感染周围的其他肿瘤细胞。因此，病毒对肿瘤细胞的感染效率大大提高。如果在复制型腺病毒基因组中再克隆合适的外源基因，可明显提高外源基因的拷贝数和表达效率。由于大部分肿瘤均存在p53基因的缺陷，ONYX―015重组病毒具有广阔的应用前景，为肿瘤治疗提供了一条崭新的思路。

 

    我国刘新垣院土近年来提出了肿瘤基因―病毒治疗概念，他们以肝癌为主要研究对象，通过病毒载体的改造，进一步提高了病毒在肿瘤组织中复制的特异性，同时将各种抗肿瘤的基因如细胞因子基因、抑制血管生成基因和诱导凋亡基因等插入到病毒中，制备了各种肿瘤复制型腺病毒。结合肿瘤特异启动子，如缺氧启动子、端粒酶启动子，增加复制型腺病毒在肿瘤中复制的特异性，在动物实验中取得了比目前已经作为新药上市的p53腺病毒更好的效果，研究结果已经在国际权威杂志CancerResearch、Hepatology等发表。

 

    肿瘤基因治疗研究方兴未艾，但还有许多问题需要解决。例如，如何进一步提高肿瘤细胞的免疫原性，提高多种基因的协同作用，建立合适的肿瘤的动物模型，治疗基因的靶向转移和选择性表达，高效、简便、易行的基因转移手段等。值得一提的是，肿瘤分子遗传学机制的进一步揭示对于基因治疗的发展具有重要意义。

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