降钙素原在不同临床科室中的应用

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感染一直是临床各科医师所面临的重大课题,尽管监测手段多,但仍缺乏敏感而特异的动态监测指标｡虽然血细胞分析可反应患者细菌感染的情况,但在创伤､应激时也会升高; 血菌培养只在大量细菌入血时才能获阳性结果; 急性期反应蛋白( C-reactive protein,CRP) 在严重细菌感染时表现为血浆浓度明显升高,但手术､病毒感染､局部细菌感染及非感染因素下CRP 也升高,升高水平与感染严重程度不一致,受激素影响; TNF-α､IL-1､IL-6 等细胞因子在细菌感染患者血浆浓度会升高,但维持时间短,无法每日进行动态监测｡而降钙素原( Procalcitonin,PCT) 克服了上述监测手段的缺点,近年在临床感染诊断､预后判断上应用越来越广泛,现就其生物学特点､检测方法及临床应用进展综述如下｡

一､PCT 生物学

 

 

PCT 是1992 年发现的人类降钙素的前体物质,细菌和内毒素可引起所有实体组织和器官合成PCT,脂肪细胞也可分泌｡4 h内可在血清中发现,12 ~ 48 h 达峰,PCT与CRP 等其他反应分子不同的是单纯病毒感染引起升高是非常罕见的｡PCT 对病毒性疾病缺乏反应的原因推测与病毒刺激巨噬细胞合成α干扰素有关,干扰素可抑制TNF合成,而TNF 是组织合成PCT 所必要的成分｡在人类组织中,PCT-Ⅰ和PCT-Ⅱ mRNA 主要存在于肝脏,其次为肺､肾或睾丸等器官｡在肺､肝､胰腺､结肠和其他器官中的浓度较高,而在白细胞和小肠组织浓度较低｡肝､肾､肺､脂肪和肌肉等实质组织细胞是感染时血循环中PCT的主要来源｡

PCT 是由116 个氨基酸组成的无激素活性的糖蛋白,分子量为13kDa,由降钙素Ⅰ基因编码,氨基酸序列第1 ~ 57 为N-末端,第60 ~ 91 为降钙素,96 ~ 116 为降钙蛋白｡通常情况下都被降解,不释放到血液中,故正常人血浆中PCT 浓度非常低( < 0. 1 ng /ml) ｡血浆中其半衰期为25 ~ 30 h｡细菌内毒素可能是刺激PCT 产生的主要来源｡也有研究认为细菌内毒素､TNF-α､IL-6､IL-2 等因素作用下使肝､肺､脾､肾的神经内分泌细胞或特殊细胞( 如巨噬细胞) 产生PCT,其中TNF-α､IL-6 对刺激PCT 的产生具有调控作用｡PCT 不受糖皮质激素影响｡微生物感染时体内降钙素-Ⅰ基因表达升高,使肝和外周血单核细胞的各实体组织细胞释放｡

二､血浆PCT 检测

 

PCT 正常水平为0. 033 ± 0. 003 ng /ml｡第一代LUMI检验法的敏感度低限值为0. 5 ng /ml｡第2代TRACE 免疫检测法敏感度低限值为0. 05 ng /ml,可定量至1, 000 ng /ml,1 h 内获结果｡近来发现PCT 在体内合成后数分钟内酶解为两个氨基酸片段,可对第1 至116 个氨基酸定量检测,或第3- 116 个氨基酸分解产物定量｡

 

三､血浆PCT 检测的临床应用

 

最早于90 年代在脓毒血症病人血清中检测到PCT｡健康个体血清浓度很低,感染时升高｡最早进行血清PCT检测的是来自法国的一项关于儿童感染的前瞻性研究,对从79 名新生儿到12 岁儿童研究发现,严重细菌感染的19 名患儿中PCT 水平非常高( 6 ~ 53 ng /ml) ,无感染的21 名患儿中却非常低( 0. 1 ng /ml) ,病毒感染患儿水平也较低｡2009年一项德国对患急性呼吸道感染的327 名1 ~ 17 岁孩子的回顾性研究也获相似结论｡

目前PCT 主要有四个常见临床应用｡

 

第一,严重脓毒性感染患者死亡率与PCT 浓度有关,血浆PCT 浓度1 ~ 5 ng /ml, 90 天死亡率达11%; 51 ~ 100 ng /ml 死亡率达42%｡

 

第二,在欧洲已利用PCT 来指导慢些支气管炎急性发作､CAP和脓毒症患者的经验性抗菌治疗,首次入院4 ~ 6 h 内PCT 水平低的患者,较少需经验性抗菌治疗,对入院4 h 的住院患者,低水平PCT 对细菌感染有较好阴性预测值｡

第三,联合其他检测指标能更好地判定患者是否需要经验性抗菌治疗｡

第四,也是最重要的应用,监测PCT 水平变化可决定和何时终止抗菌治疗｡目前,报道了多种中截值｡内科ICU内,使用≤0. 1 ng /ml 作为细菌入侵终止信号,此时停用抗生素是安全的｡

1. 细菌感染的判断

 

 

血浆中PCT 浓度低于0. 1 ~ 0. 5 μg /L 为正常,0. 5 ~ 2μg /为轻度升高,3μg /L 以上为明显升高, 30 μg /L 以上甚至1000 μg /L 为极度升高｡处于免疫抑制状态或尚无明显临床表现的严重细菌感染或脓毒血症患者血浆浓度也明显升高,而手术创伤､病毒感染､局部细菌感染和非细菌感染患者血浆中浓度仅轻度升高或不升高｡国内外研究表明PCT 诊断CAP 的敏感性和特异性优于CRP､WBC､ESR 等,PCT 与CAP严重度有相关性,对CAP 病情判断有实用价值｡化脓性脑膜炎患儿血PCT 明显较高,而在病毒性脑膜炎患儿血PCT大多正常,PCT 可鉴别细菌性和病毒性脑膜炎｡

 

2. 感染程度的判断

感染组织的范围和严重程度与血浆PCT 浓度呈正相关｡研究发现细菌性肺炎患者血中PCT 仅轻度升高,平均为2. 4μg /L; 感染性休克患者血PCT 浓度显著升高,平均为72 ~ 135μg /L｡持续升高提示预后不佳,明显降低或恢复正常提示治疗有效,病情好转｡

3. 指导抗生素选择及调整

 

肺部浸润性病灶患者PCT 升与降常提示细菌性感染和感染好转或恢复｡低水平( < 0. 25 ng /ml) 且无明显症状不支持抗菌治疗, 0. 25 ng /ml ~ 0. 5 ng /ml 可能为细菌感染,可予抗菌治疗; > 大于0. 5 ng /ml 说明存在细菌感染,强烈建议予抗生素治疗｡如开始时非常高( 如超过1 ng /ml) ,而再次测定值下降到低于初始值80% ~ 90%,则可考虑停用原有抗生素或者改换其他窄谱抗生素｡持续处于高水平则提示肺部感染出现胸腔积液或者脓胸等并发症｡

4. 治疗效果的评定

血PCT 浓度是评定疗效的灵敏指标,严重细菌感染病人在抗菌治疗后,血PCT 浓度迅速降低或恢复正常,临床症状明显好转｡

四､PCT 与临床微生物学在CAP 诊治的联合应用

 

拟诊肺部感染的患者,临床医生常据症状､白细胞总数和分类计数,及胸部影像学检查作出诊断,继而选择抗生素只能是经验性的,等治疗后随访观察胸片上的浸润影有无吸收才能确定此浸润影是否为感染性的,故肺部感染的诊断多属于回顾性的｡但临床症状及影像学检查对于鉴别感染性和非感染性肺部疾病缺乏特异性｡

诊断CAP 的标准方法是痰培养和痰菌革兰氏染色｡诊断CAP 的传统感染标准是基于症状､体征､临床评分系统和白细胞､发热､CRP 和血培养等全身性炎症指标,但这些指标对于病原学诊断､最佳治疗和预后判断不可靠,PCT 优于其他标记物,可预示疾病严重性､死亡危险度､指导抗生素治疗,因此PCT 可作为诊断､预后和诊断性治疗试验指标｡PCT 与CAP 的严重度相关,PCT 对于军团菌肺炎和肺炎链球菌肺炎的鉴别诊断具有一定价值,军团菌肺炎的PCT 均显著低于肺炎链球菌肺炎｡多中心的CAP 定群研究表明,在较低PCT浓度下( ≤0. 1 ng /ml) 具有较低的死亡风险,不论其临床危险度( PSI 或CURB-65 评分) 多寡｡基于PCT 具有区别细菌和非细菌感染的概念,PCT 具有取代CRP 进行CAP 和AECOPD的抗感染治疗的作用｡

肺结核与普通细菌性肺炎的临床和放射学表现类似,抗酸染色敏感性低,故对CAP 和肺结核进行鉴别诊断较困难｡肺结核患者PCT 并没有显著升高,这就使PCT 成为一个很有希望的快速鉴别肺结核和细菌性CAP 的分子( 细菌培养至少24 ~ 48 h) ｡研究表明血清PCT 在肺结核和细菌性CAP 患者的早期阶段具有显著差异,具有较高的敏感性和阴性预测值｡对57 名CAP 和30< /> 名肺结核患者研究发现,细菌性肺炎的平均PCT 水平为0. 514 ng /ml( 0. 01 ~ 27. 75) ,而肺结核的平均PCT 水平为0. 029 ng /ml( 0. 01 ~ 0. 87) ( P < 0. 001) ｡一般说尿中PCT 约为血浆的25%; 如果没有系统表现的局限性感染,无脓毒血症胸液PCT 浓度可能出现低的升高( 0. 3 ~ 1. 5ng /ml) ,细菌性胸液PCT( 0. 24 ng /mL) 高于非细菌性胸液( 0. 09 ng /ml) ,但血浆中PCT 无明显差别,胸液PCT 浓度>0. 174 ng/ml 可作为诊断细菌性胸液的阳性值( 敏感度80%,特异度76%,AUC 0. 84｡

五､PCT 与CRP､细胞因子的比较

1、PCT 与CRP 比较

血浆CRP 水平的变化与感染严重度不一致,不能反映感染严重度｡全身细菌感染患者血浆PCT 浓度的升高比CRP 早,恢复正常水平所需时间比CRP短｡炎性反应发生后8 ~ 12 h CRP 水平方超过正常值,而PCT 在4 h 即可检测到,6h 时急剧上升并在8 ~ 24 h 内维持该水平｡因此作为全身细菌感染的指标,PCT 比CRP 能更早反映病情,而且由于其半衰期短,在血浆中存在时间短,动态监测血浆中PCT 浓度的变化能更好判定预后和治疗效果｡

 

2. PCT 与细胞因子的比较

尽管细菌感染患者血浆中细胞因子浓度与PCT一样会升高,而且出现更早,但在血浆中维持时间远短于PCT,无法每日检测进行动态观察｡给健康志愿者注射内毒素,血浆PCT 浓度4 h 后开始上升,8 ~ 24 h维持在4 μg /L 水平,而TNF 和IL-6 水平在2 ~ 3 h 达峰, 24 h后已测不出｡此外当感染继续存在或发生脓毒血症时,血浆TNF､IL-6 水平仍会下降,而血浆PCT 水平则不会降低或继续升高,故血浆TNF 和IL-6 水平与感染的严重程度无关｡IL-6不能区别是否由细菌感染所致｡

六､PCT 的其他利用

PCT 水平有助于寻找不明原因发热原因,如still 病､系统性红斑狼疮和炎症性肠病并非引起PCT 升高｡PCT水平不受患者使用非甾体抗炎药或糖皮质激素的影响,非甾体抗炎药或糖皮质激素可影响患者的体温曲线､WBC 总数及分类｡

 

 

七､无法解释的PCT 升高的可能原因

也有报道在未发生脓毒血症､呼吸道感染､其他传统感染性疾病时PCT 也升高｡据报道在硬化､胰腺炎､肠系膜梗死( 缺血性肠病) ､心源性休克和术中低血压和创伤出血性休克患者的PCT 升高｡有一些证据表明,PCT 升高,预示肠道屏障的破坏,细菌移位至胰腺､肠壁､或局部淋巴结｡在烧伤､肺水肿和肺吸入患者PCT 也升高,可能提示细菌入侵的早期阶段｡

总之,尽管生物标志物与其他诊断方法一样同样存在假阳性和假阴性的缺憾,但是将血清生物标记物用于肺部感染性和非感染性疾病的鉴别诊断至少为临床医生提供了一个临床症状和影像学检查之外的辅助性手段,有助于在病因诊断尚未完全明确前尽早开始经验性抗感染治疗,避免延迟治疗开始的时间,而在指导抗生素治疗减少用量､缩短疗程方面,也可能发挥重要的作用｡PCT作为全身反应的细菌感染指标,其特异性､敏感性高,还可以判断感染的严重程度､治疗效果和预后,而且因其出现早,维持时间长而适用于临床｡由于PCT 的精确性及它的中截值完全取决于使用何种敏感测量方法,故PCT 不能替代详细的病史和临床检查,细菌感染的诊断仍然需要认真的临床观察､详细的病史､系统的体格检查及其他影像和细菌学等辅助检查检验进行综合判断｡

作者: 杨松综述 张耀亭审校

作者单位：解放军第一七五医院/厦门大学附属东南医院呼吸结核科