肿瘤免疫与生物治疗概述
丁香园论坛
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肿瘤免疫与生物治疗概述
钱振超（大连医科大学肿瘤生物治疗研究所）
肿瘤（tumor, neoplasm）,尤其是恶性（癌症或癌瘤，cancer）是常见病、多发病。是目前危害人类生命健康最严重的疾病之一。
肿瘤细胞特别是细胞（包括癌细胞和肉瘤细胞，可统称为癌细胞）无论在形态结构、生理功能、生化组成和代谢类型以及生物学行为（包括免疫生物学行为）等方面都往往与正常细胞有所不同。一般认为癌细胞的主要生物学特性有：（1）癌细胞对于控制正常细胞生长、增殖、凋亡的调节因素不能正常地起反应，表现出生长 和分裂的相对自主性（autonomy）、增殖/凋亡失衡（增殖绝对或相对超过凋亡）；（2）襄细胞往往缺乏成熟的形态与完整的功能，且对正常的分化调节机制缺少反应，表现为去分化（dediffeentiation）及异常分化；（3）癌细胞与相邻和组织的关系异常，表现出侵袭性（invasiveness）和转移（metastasis）.。癌细胞是发生恶性转化的自身细胞，癌细胞的上述特性均可通过细胞分裂而传递给它的子代细胞。
肿瘤的病因与多因素（化学、物理、生物因子――主要是病毒、遗传因素 等）相互/综合作用有关，其发病涉及多击、多步的复杂 过程。目前认为肿瘤的发生发展包括启动（initiaiton）/促进（promotion）、演进（progrssion）等 多个阶段；第一个阶段都涉及一些分子和基因事件（包括相关的癌基因和抑癌基因的变化）。在肿瘤的整个发生发展过程中，不仅是细胞本身。而且肿瘤的间质（例如肿瘤血管）特别是患瘤机体对肿瘤的生物学应答（局部的和全身的）均将对其进程产生多方面的影响。随着人类基因组计划的实施和研究的深入作为一种多基因病，其发病的分子机制（分子谱、分子 、关键基因等等），将逐步得到阐明，进而将大大有助于对肿瘤的诊断、治疗与预防。
一、 肿瘤免疫学概述
（一） 肿瘤免疫学的研究范畴
肿瘤免疫学（tumor immunology）主要是研究肿瘤的免疫原性及机体对肿瘤的免疫应答和抗肿瘤的效应机制，探索肿瘤发生、发展的免疫学原理，并从免疫学的角度为肿瘤的诊断和防治提供理论依据和新的方法、措施。也就是说肿瘤免疫学的基本内容包括：1.肿瘤抗原；2.机体对肿瘤的免疫应答与抗肿瘤免疫效应机制；3.机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系：着重肿瘤的免疫监视和免疫逃逸；4.肿瘤的免疫诊断与免疫治疗，后者忆扩展为生物治疗。
（二） 肿瘤免疫学的发展简史
肿瘤免疫学已有近百年的历史。早在20世纪初就有人设想肿瘤组织中可能 有与正常组织不同的抗原成分，这样就有可能用免疫学方法从体液中检出这种抗原或抗体以诊断，并且 也可用肿瘤组织制备瘤苗或抗血清进行主动或被动免疫，以达到防治肿瘤的目的，凡开始了肿瘤免疫学的临床试验和实验研究。回顾其百年发展历史，大致可以分为下述三个阶段：
1. 早期阶段（20世纪初－中叶）：盲目尝试
在基础免疫学（P.Ehrlich,E.Metchinikoff等）特别是抗 感染免疫治疗成就（Von Behring对白喉的抗毒素血清治疗获首届诺 尔生理学及医学奖，1901）的启发与推动下，1902年Leyden和Blumenthal 就首先进行了瘤苗主动特异性免疫治疗（active specific immunortherapy,ASI）的临床试验。但在随后的半个世纪内，用肿瘤细胞或其提取物免疫癌症患者，未获肯定的疗效。人类肿瘤抗原的研究出无进展。
2. 奠基阶段（20世纪中叶－1990）：曲折进展
（1） 40－50年代“在近交系动物上发现了①肿瘤特异性移植抗原（TSTA）的存在；②TSTA对荷瘤宿主具有免疫原性，确能诱导一定程度的特异性免疫排斥反应；③理化因子 诱发的不同肿瘤，其具有所诱发肿瘤的个体特异性；而同一肿瘤病毒诱发的不同肿瘤，其TSTA则表现出交叉反应性。这就为肿瘤免疫学研究奠定了基础。
（2） 60-80年代：①肿瘤胚胎性抗原（oncofetal antigens 如ATP、CEA等）和NK细胞抗癌作用的发现,TSTA 的本质又未明,肿瘤主动免疫治疗的特异性问题受到怀疑; ②作为肿瘤发生发展的一种免疫学理论,免疫监视学说(immune surveillence theory)的正式提出,为T细胞介导的抗瘤免疫提供了进化上的依据和重要的效应机制,同时肿瘤的免疫逃逸(escape)现象又使得该理论受到挑战,促使逃逸机制研究的不断深化; ③杂交瘤、单克隆抗体技术的出现及其在生物学领域中的广泛应用，推动了肿瘤免疫诊断和治疗研究的发展，但从体液免疫入手研究肿瘤抗原及机体的抗瘤免疫应答，收效不大——“误导”与弯路；④特别是人类肿瘤细胞究竟有没有TSA、久悬未决，近交系动物的移植瘤模型与人自发瘤患者在免疫生物学上有本质的区别，而实验研究与临床试验的条件不同、方法受限（如决不允许采用移植排斥实验方法）、结果不一致。从而使得肿瘤免疫学的研究曲折、起伏，在较长时间未能取得突破性进展。
3．发展阶段（1991-）：突破“待飞”
（1） 人类肿瘤抗原的确立：1991年T.Boon等首次成功地分离了特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)识别的人类恶性黑色素瘤（黑瘤）抗原MAGE-1，并弄清了其基因结构，这是肿瘤免疫学研究新的里程碑。
（2） 抗原提呈与免疫识别理论的突破：T细胞识别的是来源于抗原亲本的抗原肽（短肽），MHC I/II类分子限制性肿瘤抗原的加工、递呈，MHC I/II类分子—抗原肽—TCR三元体复合物及双信号理论，特别是树突状细胞(dendritic cell,DC)免疫生物学的进展和人类基因组MHC测序的完成，使肿瘤ASI研究走出低谷，形成高潮，并为肿瘤免疫学在新世纪的腾飞创造了条件。
(三)21世纪肿瘤免疫学的展望
21世纪肿瘤免疫学面临着诸多新的挑战，如果将其与整个免疫学、生物医学的发展和科学技术的进步结合起来分析，确实同时孕育着新的难以限定的机遇。
1.20世纪90年代以来肿瘤排斥抗原(tumor rejection antigen,TRA)的寻找、分析、改造，肿瘤特异性T细胞免疫(包括DC)的诱导与调控将继续成为近期研究的重点并获得进展；而对肿瘤链抗原（包括糖脂）等的MHC非限制性加工、递呈、识别途径已引起关注，这与细菌等的糖链和脂类等引起的“非己”识别信号可能“雷同”。另一方面即使是不表达新的“非己”抗原、抗原性低/无的一些人类自发肿瘤，机体对其的耐受状态也是有可能打破的。根据同种器官（如肝、肾）等的移植排斥以及自身免疫病的发病和病损机制来看，机体对非己的或自身的组织器官确可产生十分强烈的、有效的排斥反应，提示免疫抗癌机制可以有巨大的潜能；深入开展创新性研究，是有望逐步“从必然王国进入自由王国”的。
2.有关机体对肿瘤免疫应答的细胞分子机制，从免疫细胞对肿瘤抗原的识别至产生效应的整个过程都涉及一系列分子间的相互作用，即各种有关的信号及信号转导途径------分子信号传导，这将是21世纪肿瘤免疫学基础研究的重点与热点。随着与肿瘤免疫有关的免疫细胞（T、B、NK、DC、Mφ等），各种免疫膜分子及其免疫识别功能和所介导的各种信号转导途径的逐步阐明，就有可能从分子水平上理解机体对肿瘤产生各种正、负免疫应答的细节和关键，从而有助于分析、把握抗肿瘤免疫应答的特点和规律。
3.众所周知免疫应答是受基因控制的，随着人类基因组全序列图的完成，功能基因组学的兴起，从基因水平研究分析阐明机体对肿瘤的免疫应答及其调控的分子机制，将会是顺理成章，富有成果的。
4.从肿瘤生物学角度研究肿瘤细胞及其群体的发生、发展过程和规律，来考察肿瘤和宿主的相互关系和相互应答；在以基因组信息为基础的生物学（genome-based biology）的推动下来揭示癌细胞的本质和生物学特征，阐明致癌、促癌和演进三个阶段的分子机制和内在联系；这些都将有助于拓宽、加深肿瘤免疫学的研究领域和内涵，从理论到实践（诊、治、防，应用与开发）促进现代肿瘤免疫学的形成与发展。
二、 肿瘤生物治疗概述
（一） 从BRM到肿瘤生物治疗
20世纪80年代以来，伴随现代分子生物学、免疫生物学和肿瘤免疫学的飞速发展，肿瘤免疫也进入了蓬勃发展的阶段。在此基础上提出了生物学应答调节剂（bilolgical responxe modifier,BRM）的新概念，并进而将它纳入生物学治疗（biotherapy,简称生疗）的范畴。有关的基础研究和临床实践已充分证实生疗已成为继手术、放疗、化疗之后并列于它们的肿瘤的第四种治疗模式（modality）。
2.BRM的概念：宿主与肿瘤的相互关系是复杂、动态、多方面的。宿主对肿瘤能产生诸如形态学、生化学、免疫学等等生物学应答、现在认为BRM是指能够直接或间接地修饰宿主――肿瘤的相互关系，从而改变宿主对肿瘤的生物应答，产生有利于宿 主，不利于肿瘤的治疗效应的物质或措施。BRM概念系1975年美国国立癌症研究所首先提出。有计划的研究虽公20余年，但进展十分迅速。
BRM着眼于宿主与肿瘤的相互关系，着重调整机体对肿瘤的生物学应答而起到抗瘤效应。BRM主要（而非全部）通过机体免疫系统发挥作用。BRM的应用始于抗癌，它对感染（包括病毒、寄生虫感染）、免疫缺陷（包括艾滋病）、免疫介导疾病等的防治，以及抗衰老、保健等都有重要的价值。
2．BRM的种类：BRM的种类甚多，性质各异。根据BRM的作用性质，结合临床应用，可将BRM作如下分类（见表）：
表 BRM的种类及临床应用
BRM类型 临床应用
免疫调节剂 免疫调节疗法（用以促进、、调整机体免疫机能）
细胞因子 细胞因子疗法（如干扰素、白介素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子等的应用
抗原 主动特异性免疫治疗（如肿瘤疫苗）
效应细胞 继承性细胞免疫治疗（如转输LAK细胞、TIL细胞、MΦ等）
抗体 被动免疫治疗（如单克隆抗体及其偶联物的导向疗法―“生物导弹”
肿瘤化抑制因子 癌变抑制及分化诱导治疗（如维甲酸类、分化因子、成熟因子等）
其它 骨髓移植（包括造血干细胞移植）及重建、血浆置换、免疫抑制解除、转移
抑制、新生血管抑制、凋亡诱导等等）
3．BRM的作用方式和机制：总起来说BRM在肿瘤生物治疗中可能①通过直接及/或间接的方式，②发挥效应性及/或调节、调整性作用，③从整体——细胞——基因等不同的水平，④改变宿主对肿瘤的生物应答（不限于免疫学应答）及/或⑤杀伤肿瘤细胞和影响肿瘤细胞的生长、增殖、凋亡、分化、成熟甚至癌变与逆转过程，达到抗瘤的疗效。
BRM的机制可能包括①通过激发、增强或恢复宿主的特异性及/或非特异性抗瘤免疫的效应机制（如Tc、K、NK、Mφ对瘤细胞的细胞毒性和有关的介质等）或者去除对机体有害的生物学反应来增强宿主的防御能力；②使肿瘤细胞对宿主防御机制更敏感；③直接作用于瘤细胞或改变瘤细胞所处的微环境，使其增殖、侵袭、转移能力降低；④抑制恶性转化或促使肿瘤细胞分化、成熟或逆转；⑤提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复等等。这些均在深入系统地研究中（见图1-2）
4．BRM研究的新趋势：作为机体的三大调节系统：神经、内分泌、免疫系统是密切相关的。近年来BRM的研究已超越了原先局限于调节机体免疫应答的范围，而开始注意其对神经、内分泌系统的影响以及对这三大系统相互关系的调节。同时，在概念上也已相应扩大为生物调节因素（biomodulators）和生物疗法，并使生疗的临床应用超越了抗癌领域。
（二） 生物技术与生物治疗
1．生疗高科技产品：尽管具备BRM效应、能用于肿瘤治疗目的的生物学物质或生物制剂范围极广，其中有许多是来自自然界的物质，也不乏常规的生物制剂，但是通过生物工程技术生产的高科技产品按其化学本质大体可分为核酸产品、蛋白质产品和细胞产品三类。它们也正是生命体内最关键的三类物质。
（1） 核酸产品：包括①反义核酸、②抑癌基因、③耐药相关基因、④细胞因子基因、⑤肿瘤抗原（肽）基因、⑥嵌合抗体基因等等。
（2）蛋白质产品：包括①各种细胞因子、②疫苗、③单克隆抗体及其偶联物、④反义肽等等。
（3） 活细胞产品：包括：①抗癌效应细胞，如LAK、TIL、CTL和Mφ等；②抗原递呈细胞，特别是树突状细胞（DC）等；③癌细胞，供制备细胞水平的肿瘤疫苗及转基因瘤苗等用；④造血干（祖）细胞等等。
近年来，采取转基因技术和发育工程技术已培育出一些转基因动物，它们可天然产生某些强效细胞因子或癌相关蛋白。这些转基因动物可以繁衍后代并从其体内可纯化出所需的细胞因子和癌相关蛋白。由于种属特异性和免疫耐受性，这些物质不对动物造成损伤，因此使这些转基因动物成为制备生疗高科技产品的动物工厂，具有巨大的开发应用价值。
2．当代主要生疗技术及对肿瘤生疗的评价与展望
生物高技术特别是细胞工程和基因工程技术的发展和在治疗领域的开发应用开创了生疗的新纪元。淋巴因子/细胞因子技术、免疫细胞继承性输注技术、单克隆抗体及其偶联物技术和肿瘤疫苗技术是80年代提出的四大生疗技术，90年代以来基因治疗已显示出新的苗头，正在发展成为第五大生疗技术。它们代表着近年来人类疾病治疗学研究的一大方向。
尽管总的说来，当前生疗尚处于实验研究和临床试验阶段，还是一种辅助疗法，但它是一种生理性、比较理想的、前景良好的疗法，在临床医学的发展上处于重要的战略地位。
随着BRM研究特别是生物技术的进展，当代的生物治疗概念也已扩展为“任何生物学物质（biological substance）或生物制剂(biological)的治疗性应用”，其中哺乳类基因组的产物有着特殊重要的意义，利用现代基因工程技术使得哺乳类基因组已成为一崭新的“医药宝库”。随着生物工程技术的日益完善和创新，高纯度生物工程产品的大量生产和大批量供应，以及各种生疗配套生物技术的出现和发展，使当今生疗得以在临床上较大范围的试用、评价和推广，使越来越多的研究人员和临床医护人员投身于这一新型模式的治疗实践。特别是人类基因组全序列图的完成，功能基因组学研究的深入，不仅对人类某些顽症（包括癌症）的发生发展机制会有新的揭示和阐明，而且会使生物治疗“武库”不断充实更新，有助于开创对有些人类癌症的有效治疗甚至预防的新方法和途径，并产生巨大的社会效益和经济效益，这是在21世纪可以预期的。
钱振超（大连医科大学肿瘤生物治疗研究所）
肿瘤（tumor, neoplasm）,尤其是恶性（癌症或癌瘤，cancer）是常见病、多发病。是目前危害人类生命健康最严重的疾病之一。
肿瘤细胞特别是细胞（包括癌细胞和肉瘤细胞，可统称为癌细胞）无论在形态结构、生理功能、生化组成和代谢类型以及生物学行为（包括免疫生物学行为）等方面都往往与正常细胞有所不同。一般认为癌细胞的主要生物学特性有：（1）癌细胞对于控制正常细胞生长、增殖、凋亡的调节因素不能正常地起反应，表现出生长 和分裂的相对自主性（autonomy）、增殖/凋亡失衡（增殖绝对或相对超过凋亡）；（2）襄细胞往往缺乏成熟的形态与完整的功能，且对正常的分化调节机制缺少反应，表现为去分化（dediffeentiation）及异常分化；（3）癌细胞与相邻和组织的关系异常，表现出侵袭性（invasiveness）和转移（metastasis）.。癌细胞是发生恶性转化的自身细胞，癌细胞的上述特性均可通过细胞分裂而传递给它的子代细胞。
肿瘤的病因与多因素（化学、物理、生物因子――主要是病毒、遗传因素 等）相互/综合作用有关，其发病涉及多击、多步的复杂 过程。目前认为肿瘤的发生发展包括启动（initiaiton）/促进（promotion）、演进（progrssion）等 多个阶段；第一个阶段都涉及一些分子和基因事件（包括相关的癌基因和抑癌基因的变化）。在肿瘤的整个发生发展过程中，不仅是细胞本身。而且肿瘤的间质（例如肿瘤血管）特别是患瘤机体对肿瘤的生物学应答（局部的和全身的）均将对其进程产生多方面的影响。随着人类基因组计划的实施和研究的深入作为一种多基因病，其发病的分子机制（分子谱、分子 、关键基因等等），将逐步得到阐明，进而将大大有助于对肿瘤的诊断、治疗与预防。
一、 肿瘤免疫学概述
（一） 肿瘤免疫学的研究范畴
肿瘤免疫学（tumor immunology）主要是研究肿瘤的免疫原性及机体对肿瘤的免疫应答和抗肿瘤的效应机制，探索肿瘤发生、发展的免疫学原理，并从免疫学的角度为肿瘤的诊断和防治提供理论依据和新的方法、措施。也就是说肿瘤免疫学的基本内容包括：1.肿瘤抗原；2.机体对肿瘤的免疫应答与抗肿瘤免疫效应机制；3.机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系：着重肿瘤的免疫监视和免疫逃逸；4.肿瘤的免疫诊断与免疫治疗，后者忆扩展为生物治疗。
（二） 肿瘤免疫学的发展简史
肿瘤免疫学已有近百年的历史。早在20世纪初就有人设想肿瘤组织中可能 有与正常组织不同的抗原成分，这样就有可能用免疫学方法从体液中检出这种抗原或抗体以诊断，并且 也可用肿瘤组织制备瘤苗或抗血清进行主动或被动免疫，以达到防治肿瘤的目的，凡开始了肿瘤免疫学的临床试验和实验研究。回顾其百年发展历史，大致可以分为下述三个阶段：
1. 早期阶段（20世纪初－中叶）：盲目尝试
在基础免疫学（P.Ehrlich,E.Metchinikoff等）特别是抗 感染免疫治疗成就（Von Behring对白喉的抗毒素血清治疗获首届诺 尔生理学及医学奖，1901）的启发与推动下，1902年Leyden和Blumenthal 就首先进行了瘤苗主动特异性免疫治疗（active specific immunortherapy,ASI）的临床试验。但在随后的半个世纪内，用肿瘤细胞或其提取物免疫癌症患者，未获肯定的疗效。人类肿瘤抗原的研究出无进展。
2. 奠基阶段（20世纪中叶－1990）：曲折进展
（1） 40－50年代“在近交系动物上发现了①肿瘤特异性移植抗原（TSTA）的存在；②TSTA对荷瘤宿主具有免疫原性，确能诱导一定程度的特异性免疫排斥反应；③理化因子 诱发的不同肿瘤，其具有所诱发肿瘤的个体特异性；而同一肿瘤病毒诱发的不同肿瘤，其TSTA则表现出交叉反应性。这就为肿瘤免疫学研究奠定了基础。
（2） 60-80年代：①肿瘤胚胎性抗原（oncofetal antigens 如ATP、CEA等）和NK细胞抗癌作用的发现,TSTA 的本质又未明,肿瘤主动免疫治疗的特异性问题受到怀疑; ②作为肿瘤发生发展的一种免疫学理论,免疫监视学说(immune surveillence theory)的正式提出,为T细胞介导的抗瘤免疫提供了进化上的依据和重要的效应机制,同时肿瘤的免疫逃逸(escape)现象又使得该理论受到挑战,促使逃逸机制研究的不断深化; ③杂交瘤、单克隆抗体技术的出现及其在生物学领域中的广泛应用，推动了肿瘤免疫诊断和治疗研究的发展，但从体液免疫入手研究肿瘤抗原及机体的抗瘤免疫应答，收效不大——“误导”与弯路；④特别是人类肿瘤细胞究竟有没有TSA、久悬未决，近交系动物的移植瘤模型与人自发瘤患者在免疫生物学上有本质的区别，而实验研究与临床试验的条件不同、方法受限（如决不允许采用移植排斥实验方法）、结果不一致。从而使得肿瘤免疫学的研究曲折、起伏，在较长时间未能取得突破性进展。
3．发展阶段（1991-）：突破“待飞”
（1） 人类肿瘤抗原的确立：1991年T.Boon等首次成功地分离了特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)识别的人类恶性黑色素瘤（黑瘤）抗原MAGE-1，并弄清了其基因结构，这是肿瘤免疫学研究新的里程碑。
（2） 抗原提呈与免疫识别理论的突破：T细胞识别的是来源于抗原亲本的抗原肽（短肽），MHC I/II类分子限制性肿瘤抗原的加工、递呈，MHC I/II类分子—抗原肽—TCR三元体复合物及双信号理论，特别是树突状细胞(dendritic cell,DC)免疫生物学的进展和人类基因组MHC测序的完成，使肿瘤ASI研究走出低谷，形成高潮，并为肿瘤免疫学在新世纪的腾飞创造了条件。
(三)21世纪肿瘤免疫学的展望
21世纪肿瘤免疫学面临着诸多新的挑战，如果将其与整个免疫学、生物医学的发展和科学技术的进步结合起来分析，确实同时孕育着新的难以限定的机遇。
1.20世纪90年代以来肿瘤排斥抗原(tumor rejection antigen,TRA)的寻找、分析、改造，肿瘤特异性T细胞免疫(包括DC)的诱导与调控将继续成为近期研究的重点并获得进展；而对肿瘤链抗原（包括糖脂）等的MHC非限制性加工、递呈、识别途径已引起关注，这与细菌等的糖链和脂类等引起的“非己”识别信号可能“雷同”。另一方面即使是不表达新的“非己”抗原、抗原性低/无的一些人类自发肿瘤，机体对其的耐受状态也是有可能打破的。根据同种器官（如肝、肾）等的移植排斥以及自身免疫病的发病和病损机制来看，机体对非己的或自身的组织器官确可产生十分强烈的、有效的排斥反应，提示免疫抗癌机制可以有巨大的潜能；深入开展创新性研究，是有望逐步“从必然王国进入自由王国”的。
2.有关机体对肿瘤免疫应答的细胞分子机制，从免疫细胞对肿瘤抗原的识别至产生效应的整个过程都涉及一系列分子间的相互作用，即各种有关的信号及信号转导途径------分子信号传导，这将是21世纪肿瘤免疫学基础研究的重点与热点。随着与肿瘤免疫有关的免疫细胞（T、B、NK、DC、Mφ等），各种免疫膜分子及其免疫识别功能和所介导的各种信号转导途径的逐步阐明，就有可能从分子水平上理解机体对肿瘤产生各种正、负免疫应答的细节和关键，从而有助于分析、把握抗肿瘤免疫应答的特点和规律。
3.众所周知免疫应答是受基因控制的，随着人类基因组全序列图的完成，功能基因组学的兴起，从基因水平研究分析阐明机体对肿瘤的免疫应答及其调控的分子机制，将会是顺理成章，富有成果的。
4.从肿瘤生物学角度研究肿瘤细胞及其群体的发生、发展过程和规律，来考察肿瘤和宿主的相互关系和相互应答；在以基因组信息为基础的生物学（genome-based biology）的推动下来揭示癌细胞的本质和生物学特征，阐明致癌、促癌和演进三个阶段的分子机制和内在联系；这些都将有助于拓宽、加深肿瘤免疫学的研究领域和内涵，从理论到实践（诊、治、防，应用与开发）促进现代肿瘤免疫学的形成与发展。
二、 肿瘤生物治疗概述
（一） 从BRM到肿瘤生物治疗
20世纪80年代以来，伴随现代分子生物学、免疫生物学和肿瘤免疫学的飞速发展，肿瘤免疫也进入了蓬勃发展的阶段。在此基础上提出了生物学应答调节剂（bilolgical responxe modifier,BRM）的新概念，并进而将它纳入生物学治疗（biotherapy,简称生疗）的范畴。有关的基础研究和临床实践已充分证实生疗已成为继手术、放疗、化疗之后并列于它们的肿瘤的第四种治疗模式（modality）。
2.BRM的概念：宿主与肿瘤的相互关系是复杂、动态、多方面的。宿主对肿瘤能产生诸如形态学、生化学、免疫学等等生物学应答、现在认为BRM是指能够直接或间接地修饰宿主――肿瘤的相互关系，从而改变宿主对肿瘤的生物应答，产生有利于宿 主，不利于肿瘤的治疗效应的物质或措施。BRM概念系1975年美国国立癌症研究所首先提出。有计划的研究虽公20余年，但进展十分迅速。
BRM着眼于宿主与肿瘤的相互关系，着重调整机体对肿瘤的生物学应答而起到抗瘤效应。BRM主要（而非全部）通过机体免疫系统发挥作用。BRM的应用始于抗癌，它对感染（包括病毒、寄生虫感染）、免疫缺陷（包括艾滋病）、免疫介导疾病等的防治，以及抗衰老、保健等都有重要的价值。
2．BRM的种类：BRM的种类甚多，性质各异。根据BRM的作用性质，结合临床应用，可将BRM作如下分类（见表）：
表 BRM的种类及临床应用
BRM类型 临床应用
免疫调节剂 免疫调节疗法（用以促进、、调整机体免疫机能）
细胞因子 细胞因子疗法（如干扰素、白介素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子等的应用
抗原 主动特异性免疫治疗（如肿瘤疫苗）
效应细胞 继承性细胞免疫治疗（如转输LAK细胞、TIL细胞、MΦ等）
抗体 被动免疫治疗（如单克隆抗体及其偶联物的导向疗法―“生物导弹”
肿瘤化抑制因子 癌变抑制及分化诱导治疗（如维甲酸类、分化因子、成熟因子等）
其它 骨髓移植（包括造血干细胞移植）及重建、血浆置换、免疫抑制解除、转移
抑制、新生血管抑制、凋亡诱导等等）
3．BRM的作用方式和机制：总起来说BRM在肿瘤生物治疗中可能①通过直接及/或间接的方式，②发挥效应性及/或调节、调整性作用，③从整体——细胞——基因等不同的水平，④改变宿主对肿瘤的生物应答（不限于免疫学应答）及/或⑤杀伤肿瘤细胞和影响肿瘤细胞的生长、增殖、凋亡、分化、成熟甚至癌变与逆转过程，达到抗瘤的疗效。
BRM的机制可能包括①通过激发、增强或恢复宿主的特异性及/或非特异性抗瘤免疫的效应机制（如Tc、K、NK、Mφ对瘤细胞的细胞毒性和有关的介质等）或者去除对机体有害的生物学反应来增强宿主的防御能力；②使肿瘤细胞对宿主防御机制更敏感；③直接作用于瘤细胞或改变瘤细胞所处的微环境，使其增殖、侵袭、转移能力降低；④抑制恶性转化或促使肿瘤细胞分化、成熟或逆转；⑤提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复等等。这些均在深入系统地研究中（见图1-2）
4．BRM研究的新趋势：作为机体的三大调节系统：神经、内分泌、免疫系统是密切相关的。近年来BRM的研究已超越了原先局限于调节机体免疫应答的范围，而开始注意其对神经、内分泌系统的影响以及对这三大系统相互关系的调节。同时，在概念上也已相应扩大为生物调节因素（biomodulators）和生物疗法，并使生疗的临床应用超越了抗癌领域。
（二） 生物技术与生物治疗
1．生疗高科技产品：尽管具备BRM效应、能用于肿瘤治疗目的的生物学物质或生物制剂范围极广，其中有许多是来自自然界的物质，也不乏常规的生物制剂，但是通过生物工程技术生产的高科技产品按其化学本质大体可分为核酸产品、蛋白质产品和细胞产品三类。它们也正是生命体内最关键的三类物质。
（1） 核酸产品：包括①反义核酸、②抑癌基因、③耐药相关基因、④细胞因子基因、⑤肿瘤抗原（肽）基因、⑥嵌合抗体基因等等。
（2）蛋白质产品：包括①各种细胞因子、②疫苗、③单克隆抗体及其偶联物、④反义肽等等。
（3） 活细胞产品：包括：①抗癌效应细胞，如LAK、TIL、CTL和Mφ等；②抗原递呈细胞，特别是树突状细胞（DC）等；③癌细胞，供制备细胞水平的肿瘤疫苗及转基因瘤苗等用；④造血干（祖）细胞等等。
近年来，采取转基因技术和发育工程技术已培育出一些转基因动物，它们可天然产生某些强效细胞因子或癌相关蛋白。这些转基因动物可以繁衍后代并从其体内可纯化出所需的细胞因子和癌相关蛋白。由于种属特异性和免疫耐受性，这些物质不对动物造成损伤，因此使这些转基因动物成为制备生疗高科技产品的动物工厂，具有巨大的开发应用价值。
2．当代主要生疗技术及对肿瘤生疗的评价与展望
生物高技术特别是细胞工程和基因工程技术的发展和在治疗领域的开发应用开创了生疗的新纪元。淋巴因子/细胞因子技术、免疫细胞继承性输注技术、单克隆抗体及其偶联物技术和肿瘤疫苗技术是80年代提出的四大生疗技术，90年代以来基因治疗已显示出新的苗头，正在发展成为第五大生疗技术。它们代表着近年来人类疾病治疗学研究的一大方向。
尽管总的说来，当前生疗尚处于实验研究和临床试验阶段，还是一种辅助疗法，但它是一种生理性、比较理想的、前景良好的疗法，在临床医学的发展上处于重要的战略地位。
随着BRM研究特别是生物技术的进展，当代的生物治疗概念也已扩展为“任何生物学物质（biological substance）或生物制剂(biological)的治疗性应用”，其中哺乳类基因组的产物有着特殊重要的意义，利用现代基因工程技术使得哺乳类基因组已成为一崭新的“医药宝库”。随着生物工程技术的日益完善和创新，高纯度生物工程产品的大量生产和大批量供应，以及各种生疗配套生物技术的出现和发展，使当今生疗得以在临床上较大范围的试用、评价和推广，使越来越多的研究人员和临床医护人员投身于这一新型模式的治疗实践。特别是人类基因组全序列图的完成，功能基因组学研究的深入，不仅对人类某些顽症（包括癌症）的发生发展机制会有新的揭示和阐明，而且会使生物治疗“武库”不断充实更新，有助于开创对有些人类癌症的有效治疗甚至预防的新方法和途径，并产生巨大的社会效益和经济效益，这是在21世纪可以预期的。
