大数据粒度表征成就全面精细的药物控制

从 2014 年开始，中国仿制药产业迎来了发展的黄金时期。国外大量专利药品的到期以及国内相关政策的松动，为国内制药企业创造了千载难逢的机遇。但随着国内外对制药相关的质量和控制标准要求越来越高，制药行业的技术门槛也在不断提升，特别在仿制药领域。过去比较强调药物的组分含量一致，而今则必须更细致、全面地考虑药物的原料、制剂以及递送的整个过程。不但对药物的生物利用度和等效性有严格的要求，而且对药物本身的物理相关指标，比如稳定性、均一性、悬浮性以及微粉化过程等提出了更高的要求。

面对契机，究竟哪些企业能抓住先机引领制药行业发展，企业自身的技术实力是关键。而要提高技术实力，通过全面的粒度分析加强对药物颗粒的了解已成了业内公认的不二法门，尤其在  QbD（质量源于设计）理念盛行于制药行业的今天。

日渐成熟的激光衍射技术

2002 年，FDA 正式将激光衍射技术纳入《美国药典》（USP）。自那以来，激光衍射技术已成为现代检测设备进行粒径测量最常用的方法之一。

激光衍射技术是一种整体粒径测量技术。使用激光衍射粒度分析仪时，样品中的颗粒受到激光束的照射会发生衍射现象，一般颗粒粒径越小，产生衍射光的角度就越大，因此粒径大小不同的样品就会在空间产生不同的光强分布，通过获得光强的空间分布，运用米氏理论模型即可反演计算出待测颗粒的粒度分布。

激光衍射技术拥有从纳米到毫米的宽范围量程，其本身可以测量粉体、悬液、乳制剂颗粒等，具有极广泛的适应性。同时，良好的重复性和重现性大大提高了测试精度和可靠性，且无需校准。作为一种高度自动化的测量方法，激光衍射技术能够在数秒内输出结果，为大规模获取数据提供了有效途径，并提供制剂过程中不同阶段的粒径数据，为研发人员进一步深入理解药物的加工和递送提供关键数据和线索。

“激光衍射技术经过数十年的发展已经取得了长足的进步。现在，你每天都可以在世界各地的实验室中见到这项技术的身影，强大、可靠的分析能力已经让它成为制药行业的首选标准。” 马尔文粒度粒形产品专家李雪冰博士说，“马尔文第一套带有激光衍射技术的Mastersizer系列激光衍射粒度仪最早可追溯至上世纪八十年代。多年来，Mastersizer系列粒度仪始终在激光衍射粒度分析领域引领发展潮流，深受国内外大型制药企业的青睐，特别是这一系列的最新升级版Mastersizer 3000 超高速智能粒度分析仪。”

马尔文 Mastersizer 3000 激光粒度仪于 2011 年问世，适用于所有原材料检测（包括各种活性成分原料和辅料）、制剂过程控制（包括悬液和制剂）以及成品药物，量程宽达10 纳米~3.5 毫米，使用时无需更换透镜。10KHz 的数据采集速度，使得仪器具有极高的重复性和稳定性。在线式内置超声和强力离心泵使 Mastersizer 3000 实现快速、高效的湿法分散，而最先进的干法分散适合所有易碎和易粘结样品。此外，内嵌的专家级指导功能还大大简化了测量分析过程。

“虽然在效率上有着其他方法无可匹敌的优势，但利用激光衍射技术无法辨别颗粒的具体形态，形态差别最终会导致药物性能大相径庭。针对这个问题，我们往往会引荐另一种先进技术。”李博士提到。

自动成像技术与拉曼光谱的完美结合

李博士提到的“另一种先进技术”指的是马尔文 MorphologiG3-ID 静态粒度粒形及化学组分分析仪所采用的自动成像与拉曼光谱结合技术。

马尔文 Morphologi G3 粒度粒形分析仪是马尔文仪器在 2002 年左右推出的一款利用图像技术的分析仪，该技术可对样本进行形态特征的统计分析。与普通的显微技术相比，Morphologi 自动成像技术不仅耗时更少，而且提供的数据更加丰富。研究人员可在几分钟内捕捉数万份单个颗粒图像，并利用这些图像确定每个颗粒的形态特征参数，由此得出样本的粒度与粒形分布信息。这些信息让研究人员能够对颗粒和团聚物进行全面探究，为药物的最终性能提供可靠的数据支持。

2012 年，马尔文在第一代 Morphologi G3 的基础上，将自动成像与拉曼光谱技术结合，推出了新品 Morphologi G3-ID 粒度粒形及化学组分分析仪。拉曼光谱技术具有极高的化学特异性，一般用于区分含有不同化学结构组分的颗粒。当与静态图像分析法结合使用时，可为多组分样品中特定组分的颗粒鉴定提供强大的测量支持。全自动的分析测试模式使您能够任意选择“所需”的颗粒进行拉曼光谱分析，并鉴定化学组分。在对多组分配方或者制剂进行分析时，采用拉曼结合自动成像技术可将每一组分的颗粒准确分类为 API （药物活性成分）、辅料或含有多种成分的团聚物，并获得每种组分的粒度粒形信息，从而大大推动仿制药的有效研发。

“自动成像与拉曼光谱结合技术同激光衍射技术共同使用，能够帮助客户在符合规范要求的前提下，获得更高的成品率和收益，同时也能从不同角度更深入地了解产品工艺和流程，提高产品性能。”李博士说，“目前，国外一些大型的制药公司以及 FDA 已经开始联合使用马尔文  Mastersizer 3000 激光粒度仪和 Morphologi G3-ID 静态粒度粒形及化学组分分析仪。我们希望利用 Morphologi G3-ID 与 Mastersizer 3000 结合产生的互补分析能力带动中国制药快速向前发展，为大众提供更加可靠的健康保障。”