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膜辅蛋白(CD46)

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四、膜辅蛋白(CD46)

膜辅蛋白(membrane cofactor protein,MCP)由Cole等(1985)应用C3b亲和层析在外周血淋巴细胞上发现的一种膜蛋白。由于其奇特的电泳特征,起初被命名为gp45-70,但进一步研究发现,它对I因子介导的对C3b和C4b的裂解有辅助活性,故更命为MCP。鉴于MCP的多克隆抗体与促衷变因子(DAF)、H因子或CR1均不起反应,从而认为它是补体系统的一种新的调节蛋白,在第四届国际白细胞分型讨论会上将其命名为CD46。

MCP为一单链穿膜糖蛋白,分子量45-70kDa,属于RCA基因簇的成员。也通过GPI锚固定于细胞上。MCP的细胞分布甚广,包括粒细胞、血小板、T细胞(Th、Ts、Tc)、B细胞、NK细胞、造血细胞系、成纤维细胞、表皮细胞、内皮细胞及星状胶质细胞等。但不同类型的细胞上表达的数量有所不同。外周血单个核细胞和粒细胞为1万个/细胞,造血细胞系为2-5万个/细胞,Hela和Hep-2细胞分别为10万个/细胞和25万个/细胞。这种表达数量的差异,可能反映了MCP在正常细胞和肿瘤细胞上不同的分化和活化状态。另外,由于不同细胞上表达的MCP不同,因此可调节两条激活途径的C3转化酶形成。这一点尤其重要,因为C3慢速运转(tickover)的机制,能够连续不断的产生C3b与C4b,有可能形成越来越多的C3转化酶。而由于大多数正常细胞上有高水平的MCP,因此可保护正常细胞免遭补体介导的损伤。相反,许多异物颗粒和致病微生物则缺乏MCP,这样沉积在它们表面的C3b便可得以保持其活化;且C3b与B因子结合的亲和力高于与H因子结合的亲和力,从而促进c 3bBb复合物的形成,导致在这些异物颗粒上补体有效地活化,最终将其破环清除。此外,细胞表面唾液酸的含量与其结合H因子和B因子的亲和力有关,唾液酸含量较高的细胞与H因子的结合亲和力超过与B因子的结合亲和力,唾液酸含量较低的细胞则与此相反。许多细菌表面�液酸的含量低于哺乳类动物和人的细胞,因此侵入机体后易同B因子结合而导致补体替代途径的激活。

图5-17 MCP辅助I因子裂解C3b的机理

MCP作为一种补体调节蛋白具有重要的生物学功能。在低离子强度下,它可与C3b或C3bi结合,但较CR1的亲和力低。MCP的主要功能是其辅因子活性。即可与C3b或C4b结合而促进I因子对C3b和C4b的裂解灭活(图5-17),从而保护自身宿主细胞免遭补体介导的溶解破环。有人将MCP的这种作用称为内源性辅因子活性。Seya等还发现MCP具有增强C3转化酶的活性,尤其对替代途径的C3转化酶,但其生理意义尚不明了。CR1和H因子也是具有辅因子活性的补体调节蛋白,但H因子的这一活性仅为MCP的1/50。

人MCP的基因定位于第1号染色体长臂32区,基因长度至少为43kb,含有14个外显子和13个内含子。Seya等用从HSB-2T细胞纯化获得的MCP氨基末端设计了一个17mer的反义寡核苷酸探针,以此从U937的cDNA文库中筛选到一条长1.5kb的cDNA。经测序表明,该cDNA中含有一个43bp的5`端非编码区和一个编码384个氨基酸的开读框。其中前34个氨基酸为信号肽,后350个氨基酸为MCP的多肽链,分子量为39kDa。在多肽链的前250个氨基酸中,含有4个相邻的CSR。SCR后为一段富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸残基的29个氨基酸片段(可能是高度O-连接的 糖基化位点),再后依次为13个氨基酸的功能不明区、24个氨基酸的跨膜区、105个氨基酸的胞浆锚和23个氨基酸构成的胞浆尾部。大多数MCCP的变异局限在富含丝氨酸/苏氨酸(S/T)区和胞浆尾部。在核苷酸序列上MCP与DAF具有同源性。

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