HLA的临床应用

第五节　HLA的临床应用

MHC的研究不仅与基础免疫学有着密切的联系，而且还涉及到临床许多领域，如HLA与某些疾病的相关性、移植外科、输血、母胎关系，法医以及其他临床学科。

一、HLA与疾病的相关性

（一）相关分析常用参数

在估计某一基因座位与疾病相关时，有几个常用术语，如相对危险率与归因危险、于此略予介绍。

1.RR相对危险度的计算

　 抗　　　 原 　 +　　　　- 疾病+

- a　　　　b

c　　　　 d a+b

c+d 总数 a+c　　　b+d a+b+c+d=n

a和b分别代表患有某种疾病已检出和未检出某种抗原的人数；c和d分别代表正常对照（末患该病）检出某种抗原和末检出某种抗原的人数；n为调查总数，表示样本的大小。然后按X公式计算：

X ² =（│a・d-│b・c│-n/2） ² ・n/(a+c)・(b+d)・(a+b)・(c+d)

　　根据所得的X ² 值然后从X ² 表中求出P值。若P<0.05则认为是差异显著。

如果抗原与疾病有关，则进一步计算它们关联的程度。通常用相对危险度（relative risk）RR值来表示，RR值越大表示相关程度越大。

RR=α・d/b・c

另一种RR（relative risk）值计算公式是：

RR=Fp(1-Fc)/Fc(1-Fp)

Fp为病人抗原频率，Fc为该地区正常对照人群中的抗原频率RR值表示某一特定HLA抗原和疾病之间的相关强度，即具有该HLA抗原的个体较缺乏这一抗原的个体易产生这种疾病的可能性。

RR=1时，无区别

RR>4时，相关较为肯定

RR<1时，表明有抵抗基因，是一种保护而不是易感

2.归因危险 另一个公式称归因危险（attributable risk），又叫病因系数（etiologic factor）,表示群体中病人组中有百分之多少归因于HLA：

归因危险=B（R-1）/[B（R-1）+1]

B为患者人群的百分率；R为相对危险率。如强直性脊椎炎的归因危险为0.89即患该病人群中有89%是与HLA-B27抗原相关。

（二）HLA-I、Ⅱ类抗原与疾病的相关情况

　　Lilley（1964）在动物实验中证明小鼠Gross病毒所致 白血病 的发病与H-2相关（表 6-17），并提出对Gross型白血病易感的基因可能位于H-2I区内。在人类首先证实强直性脊椎炎（ankylosing spondylitis,AS）与B27有强相关性。以后通过群体的流行病学调查和家系调查发现许多内分泌病、类风湿性疾病、 自身免疫 性疾病、肿瘤和感染性疾病等与HLA相关。

　　从1976年6月在巴黎举行HLA系统与疾病的相关性的第一次国际性综合报告会以后，世界各地陆续报道了HLA与疾病的相关性研究，表6-18是关于HLa I类与Ⅱ类基因座位与一些疾病的相关情况。从表中可见，HLA与疾病易感相关的主要位点是DR2、DR3、DR4和B27等。此外，近年来发现某些疾病与DQ、DP等位基因相关，如：IDDM与DQA1 0301/DOB1 0302；发作性睡眠与DQA 0102/DQB1 0602；Hodgkin病与DPB1 0301（欧洲白人）、DPB1 0401（明显降低，黄种人）。

表6-17 不同小鼠品系对Gross病毒致白血病的易感性

品　　系 H-2单体型 白血病发生率 C57 b/b 90天时　 1% 　 　 300天时　26% C3H k/k 90天时　100% （C3undefinedC57）F1 b/k 90天时　　0% 　 　 300天时　 8% 1/2（FundefinedC3H） k/k 140天时　90% 1/2（FundefinedC3H） b/k 140天时　50%

采用家系调查证明，HLA-B27与某些疾病的相关情况（图6-22）。

　　Cudworth提出一个青年型 糖尿病 易感基因和抗性基因连锁不平衡的模型。 糖尿病 病人HLA某些抗原型之间有连锁不平衡现象，如DR3、D3、B8（或B18）A1，DR4、D4、B15（或B40）A2常同时出现，而DR2、D2、B7、A3（A11）则不见于患者，即所谓抵抗基因。

　　从70年代开始，我国学者开始进行HLA与胰岛素依赖型 糖尿病 （IDDM）以及Graves病相关性的研究，发现IDDM病人组A11和Cw4的表现型频率低，而DR3和DR9表现频率比对照组高。认为DR3、DR4是与白种人、黄种人IDDM易感基因连锁的抗原；DR8、DR9分别为日本人和中国人IDDM患者所特有与IDDM易感基因连锁的基因。Gravas病（毒性弥漫性甲状腺肿）RR值在A2、B8、Cw4和A9分别为2.44、8.33、8.65和0.41。认为B8与国外报告结果相似，可能为不同人种共同特征；A2可为东方人和黑种人共有特征；而Cw4则可能为中国人Graves病所特有的相关抗原。上海地区研究结果显示，类 风湿性关节炎 中DR4阳性百分率（43.8%）要明显高于同地区对照组（17.3%）。

近年在单座位的分子水平深入研究中真正取得了突破性进展，例如，国内外研究均证实，IDDM的易感性在于DQα链52位精氨酸和DQβ57位非门冬氨酸的共同作用（白人，中国汉人）。此外关于各种疾病HLA各基因的等位基因标记也在陆续报道中。

表6-18 HLA与疾病的关联

疾　病 HLA 相对危险率（RR） 与Ⅱ类抗原相关的疾病 　 　 　　淋巴瘤甲状腺炎 DR5 3.2 　　类 风湿性关节炎 DR4 5.8 　　疱疹样皮肤病 DR3 56.4 　　慢性活动性肝炎 DR3 13.9 　　粥样泻 DR3 10.8 　　干燥综合征 DR3 9.7 　　阿狄森氏病 DR3 6.3 　　胰岛素依赖型