血细胞的生成

血细胞的生成

　　血细胞的生成 （hemopoiesis） 血细胞起源、增殖、分化和发育成熟的过程。hemo源自希文haima指血，poiesis源自希文poiein产生、制造之意。血细胞在造血器官或组织中产生，发育成熟或接近成熟时才释放到血液中。哺乳纲和鸟纲动物在个体发生过程中，造血器官有卵黄囊、肝、脾、胸腺和骨髓（鸟类还有腔上囊）。个体出生后，红骨髓成为主要的造血器官。其他脊椎动物中，圆口纲七鳃鳗和鱼纲软骨鱼的造血器官主要是脾脏；硬骨鱼造血的中心有的转移到肾，但脾仍起一定的作用。骨髓最早出现在无尾两栖纲动物（如青蛙）的管状骨中，成为主要造血器官，它的脾的造血功能退居次要地位，只在幼体肾仍有适应功能；爬行动物的造血器官是骨髓和脾脏，其中蜥蜴以骨髓造血为主，鳖的脾脏和骨髓都具有产生红细胞的功能。动物及人体的血细胞不断地更新，同时各种血细胞的数量却相当恒定，这是由血细胞生成、释放、存活、清除或死亡之间通过一系列的动态平衡来保持的。各种血细胞的寿命都不长，如人的红细胞平均寿命约120天。健康成年男人，每天大约有1011个红细胞衰老死亡解体，而被清除。

　　血细胞的生成过程包括增殖、分化、成熟和释放的全过程。造血细胞在形态和功能上不同阶段的变化过程与造血微环境及各种因素的影响与调节密切相关。

　　造血的个体发生 胚胎期血细胞起源于胚胎中胚层的间充质细胞。胚胎期的造血过程大致可分三个阶段：即卵黄囊造血期、肝造血期和骨髓造血期。

　　卵黄囊造血期（又名肝前造血期） 人胚早在第13～15天开始造血。在卵黄囊壁和连接蒂的胚外中胚层中，出现由间充质细胞聚集形成的细胞团、索，叫血岛，由血岛分化形成原始的血管和造血干细胞。造血干细胞分裂增生。部分分化成原红细胞。

　　肝造血期（又名肝、脾、胸腺造血期） 由血岛发生的造血于细胞通过胚体血液循环进入肝脏。人胚第六周末，肝脏原基中开始出现位于血窦外的造血灶。约在第11周，肝造血功能达到高峰，以后造血功能逐渐消退。初生儿肝中还残存个别造血灶。肝脏最初只产生红细胞，胚胎8周后才产生粒细胞和巨核细胞。新形成的血细胞穿过血窦壁进入血液中。约在第十二周，脾也开始造血，产生红细胞、粒细胞和淋巴细胞等。脾造红细胞的功能持续到出生之前，造淋巴细胞的功能则保持终生。胸腺约在胚胎第二个月就开始有T淋巴细胞（胸腺依赖的淋巴细胞）发生。由胸腺迁出的T淋巴细胞直接关系到全身次级淋巴器官（淋巴结）的发育。

　　骨髓造血期（又名髓淋巴造血期） 一般指人胚第8周到第4个月，随全身长骨的骨化，造血干细胞迁入骨髓，开始了骨髓造血期。肝、脾等的造血功能退居次要位置。骨髓不仅产生红细胞、粒细胞、巨核细胞-血小板、单核巨噬细胞和B淋巴细胞（鸟的B淋巴细胞在腔上囊生成），而且还保存着一定数量的造血干细胞。这些功能持续终生。出生后，骨髓成为人体的主要造血器官、成年人具有造血功能的红骨髓主要分布在颅骨、椎骨、肋骨、骨盆、长骨的近端等部位。肝、牌在出生后的造血功能基本消失，但在某些病理状况下，如严重贫血等，仍能产生红细胞和粒细胞。这种现象叫做髓外造血。在这个阶段一些淋巴器官如胸腺、脾、淋巴结等仍具有产生淋巴细胞的功能。淋巴结造淋巴细胞的功能持续终生。

　　血细胞发生的阶段 各种血细胞都起源于由间充质发生的多能干细胞。由它逐步分化成多种血细胞。血细胞的发生可以划分为三个阶段：多能造血干细胞，造血祖细胞和造血细胞（见表）。

　　多能造血干细胞 胚胎早期发生于卵黄囊壁的间充质。随后，经血液迁入肝、脾、胸腺和骨髓等造血器官。在造血器官中增殖、分化为造血祖细胞和持续地产生各种血细胞。同时通过有丝分裂和自我复制以保持造血干细胞自身数量的相对恒定。60年代初期，发现将正常小鼠的骨髓细胞输注给受致死剂量X射线照射小鼠，经8～10天后，接受照射的小鼠的脾上生成了肉眼可见的、由骨髓红细胞系、粒系、巨核细胞-血小板系细胞或三者混合组成的脾结节。每个脾结节中的细胞都源于单一细胞的增殖与分化。这类生成脾结节的原始细胞叫做脾结节生成细胞。它在被照射的受体小鼠内不仅能重建髓系细胞，同时，还能重建淋巴组织中T、B淋巴细胞，因而，脾结节生成细胞具备了多能造血干细胞的基本特性。它是发现最早的造血干细胞，也是迄今唯一能测试的造血干细胞。多能造血干细胞的基本特征有4个：①细胞数量少，约占骨髓有核细胞总数的千分之一（小鼠）；②主要存在于造血组织中，只有少量循环于外周血液；③具有多向分化的能力；④具有自我复制的能力。自我复制和多向分化是两个最基本的特性，是机体保持正常造血功能的主要条件。多能造血干细胞的形态结构与小淋巴细胞相似，但有4点与小淋巴细胞不同：①核外形不如小淋巴细胞整齐，没有深陷的缺刻；②染色质细，呈弥散状（小淋巴细胞均多粗大，呈块状）；③核仁大而明显；④没有内质网、高尔基器和溶酶体。

　　造血祖细胞 多能造血干细胞分化为多能造血祖细胞和各系造血祖细胞，它们只能朝着一个方向分化，在调节因子的作用下，进行有限的细胞增殖活动。祖细胞已能对调节因子起反应，可能已具有相应的细胞表面受体。

　　①红系祖细胞：促红细胞生成素主要作用于红系祖细胞。可以影响这些细胞的增殖活动，刺激血红蛋白的合成，并推进向红细胞成熟。70年代初人们用含有红细胞生成素的血浆凝块，培养出红系细胞集落。提高培养体系中的红细胞生成素浓度和延长培养时间，则可以生成由更多红系细胞组成的大型或暴增型集落。

　　②粒系祖细胞：动物和人的造血细胞在适当的集落刺激因子作用下，可以在体外琼脂或甲基纤维素培养体系中生成主要由粒系细胞、单核-巨噬细胞或两者混合组成的集落。在上述体外培养条件下生成的集落，也是起源于单一细胞，这种细胞叫做粒系祖细胞或粒细胞-巨噬细胞集落生成细胞。值得注意的是，在这种情况下粒系祖细胞只能分化发育为中性粒细胞或单核-巨噬细胞。此外嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞也有它们各自的祖细胞。

　　③巨核细胞-血小板系的祖细胞：造血干细胞在向巨核细胞方向分化中，也存在着巨核系祖细胞阶段。体外培养小鼠骨髓细胞，在巨核细胞集落刺激因子的作用下，可产生巨核细胞集落。证明巨核细胞也由相应的祖细胞发育形成。

　　④淋巴系祖细胞：经体外培养初步证明了它们也有祖细胞阶段。B淋巴系祖细胞和T淋巴系祖细胞分别在初级淋巴器官骨髓（鸟类为腔上囊）和胸腺中发育为B淋巴细胞和T淋巴细胞。小鼠骨髓细胞中不仅存在着多能造血干细胞，而且，还同时存在着髓系干细胞与淋巴系干细胞（尤其是T淋巴干细胞）。

　　造血细胞的生长与成熟 此阶段的骨髓细胞，形态上已完全可以鉴别，其中的幼稚骨髓细胞仍具有一定的增殖能力，它们在分裂过程中逐渐成熟，并且成为外增殖性细胞，以后缓慢地由骨髓释放到外周血液中。这些成熟的血细胞各有特定的功能，是机体正常生理活动中不可缺少的细胞组成部分。

　　血细胞发育成熟的形态变化规律 各细胞系在祖细胞形成以后，其发育成熟过程中的形态变化似有一定的规律。红系和粒系细胞的胞体由大变小；胞核由大变小，晚幼红细胞以后阶段出现核消失，晚幼粒细胞以后阶段出现核分叶，染色质由细而疏变成粗而密，核仁从有到无；胞质由少到多，嗜碱性由强转弱到消失，特殊产物从无到有并逐步增多（如血红蛋白从早幼红细胞开始出现，粒细胞的特殊颗粒出现在早幼晚期到中幼阶段）；细胞分裂能力到晚幼阶段消失。巨核细胞系的胞体由小变大，胞核由小增大，进一步出现分叶。单核细胞系的细胞无明显变化，胞质始终保持不同程度的嗜碱性。淋巴细胞系的胞体与胞核都由大变小，但胞核／胞质无明显增减。

　　血细胞生成的调节 体内的造血活动受细胞与细胞、细胞与环境以及神经体液等多种因素的控制和调节。

　　造血微环境 造血组织中存在着造血细胞与非造血细胞两类有形成分，后者除了对造血细胞起到支架作用外，还通过局部条件对造血细胞的增殖和分化起着特殊的影响。这种除造血细胞以外所有参与调节造血的间质成分，包括微血管系统、神经成分、网状细胞、基质及其他结缔组织，共同形成造血微环境。造血微环境可能直接与造血细胞接触或释放某些因子，影响造血细胞的活动。有些外界因子，例如射线、药物或缺氧等，可能通过造血微环境来影响造血细胞的活动。

　　体液因素 体内还存在着许多影响造血活动的因子，其中既有刺激物，也有抑制物，它们通过一整套严密的反馈机制，对造血过程起到调节和控制作用。

　　①红细胞生成的调节物：将贫血家兔的血浆注射给正常家兔，可以引起正常家免外周血液红细胞的增加，这是最早发现的影响红细胞系造血的体液因子，叫红细胞生成素，它对红细胞系的增殖有特异性刺激作用。然而，在成熟红细胞中也提出了红细胞抑素，它对骨髓幼稚红系细胞的增殖有特异性抑制作用，并能延长细胞周期的时间。

　　②粒细胞生成中的调节物：在造血细胞的体外琼脂培养中，必须加入少量的集落刺激因子，才能生成由粒系细胞组成的集落，这种刺激因子也能对体内粒细胞的生成起调节作用。与此相对立的，是集落生成的抑制物，它可阻止刺激因子的产生，抑制物是由成熟粒细胞生成的。成熟粒细胞还可产生一种低分子量的粒细胞抑素，它对骨髓幼稚粒细胞的增殖有特异的抑制作用，或延长其细胞周期的时间。前列腺素E类物质在体外可抑制幼稚粒细胞的增殖。所以，当粒细胞刺激因子活性过高时，前列腺素E类物质，可从另一侧面对抗粒细胞的生成。

　　③淋巴细胞和巨核细胞生成的调节物：植物凝集素和其他抗原性物质可以使成熟淋巴细胞转化，淋巴细胞中也有对淋巴细胞转化起特异性抑制作用的抑素。巨核细胞生成中有刺激血小板生成的血小板生成素，但对整体动物注射血小板匀浆时，则可抑制血小板的生成。

　　④对造血干细胞的调节物：在正常恒定的造血状态下，造血干细胞处于两种生理状态，即大部分处于静止期，而小部分处于周期活动状态。在一定条件下，它们又可以由静止期转入周期活动。

　　当骨髓的造血干细胞处于旺盛增殖阶段时，骨髓细胞生成的刺激物明显增加，抑制物则明显减少，反之也如此。这两种物质，在正常造血过程中，处于动态平衡的状态。

　　造血干细胞在体内的迁移受脑下垂体-肾上腺系统的影响。摘除肾上腺可以促使造血干细胞由骨髓向外周血和脾迁移。相反，注射促肾上腺皮质激素则起抑制作用。一些药物，如内毒素、强的松龙、硫酸葡聚糖类多聚阴离子化合物等，在影响外周血象的同时，有提高血液中造血干细胞量的作用。

　　此外，淋巴细胞、抗原性物质或疫苗等还可能通过对机体免疫系统的作用，直接或间接地影响造血干细胞的增殖和分化。

　　造血活动的调控是一个错综复杂、细微而又专一性很强的过程。一些血液病的发生可能与某一环节的调节失常有关。