EGFR单抗与肿瘤治疗进展

本文已发表于中国肿瘤生物治疗杂志．2003，10（3）：221-222．

【摘要】表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor EGFR）是原癌基因ｃ-erb-B1的表达产物。其过表达和突变体均与肿瘤发生发展有密切关系，基于此优点成为目前肿瘤治疗的新靶点。本文就EGFR与肿瘤的关系及其单抗治疗肿瘤的进展作一综述。

【关键词】表皮生长因子受体（EGFR），单克隆抗体，肿瘤治疗

【中图分类号】R730.5 ［文献标识码］ A

EGFR monocolonal antibody and progression in tumor therapy

【abstract】EGFR is encoded by the c-erb-B1 proto-oncngene. it is reported that the over-expressed and mutant EGFR have good relationship with tumor.Now it has become a new field in tumor therapy.This text will elucidate the relationship of EGFR and tumor、the progession of monocolonal antibody in tumor therapy.

【key words】 Epidermal Growth Factor Receptor monocolonal antibody tumor thearpy

单克隆抗体治疗是近年来兴起的一项治疗肿瘤的方法，其高均一性、高特异性和安全的特点给肿瘤治疗带来了新希望。表皮生长因子受体（EGFR）表达于多种肿瘤组织，与肿瘤的发生、发展有密切关系。现就其与肿瘤的关系及其单克隆抗体的肿瘤治疗作用作一综述。

一、过表达EGFR与肿瘤的关系

EGFR是一种跨膜糖蛋白，分子量为170KD。广泛分布于人体各组织的细胞膜上[1，2] 。其在大多数肿瘤中（如膀胱癌、非小细胞肺癌、卵巢癌，头颈部鳞癌、乳腺癌、胶质细胞瘤、胰腺癌、胃癌、前列腺癌、食管癌等）过表达和（或）突变，借助于信号转导使细胞生长失控和恶性化[3] 。在各种肿瘤组织中表达率不同，且与肿瘤的分化程度、恶性程度及侵润程度密切相关。

二、EGFR突变体与肿瘤的发生、发展

EGFR突变一般发生在胞外区，极少发生在跨膜区和酪氨酸激酶区。这些突变体广泛存在于肿瘤细胞而正常组织不表达。目前发现三种EGFR胞外缺失突变体：EGFRvⅠ，EGFRvⅡ，EGFRvⅢ。以EGFRvⅢ最常见[4] 。EGFRvⅢ大多由于基因重排引起。虽然失去了配体结合区，但可自身磷酸化及自身活化酪氨酸激酶，刺激细胞的增殖效应。

三、EGFR单抗用于肿瘤治疗

1、抗过表达EGFR单抗

（1）ABX-EGF

Abgenix公司使用XenoMouse技术已制造出人源化IgG2单克隆抗体ABX-EGF。与EGFR有较高的亲和力（undefined10-11M），且半衰期长。可阻止表皮生长因子EGF、转移生长因子TGFα与多种表达EGFR的人肿瘤细胞系的结合，抑制EGF依赖肿瘤细胞的激活。在裸鼠及人体内ABX-EGF阻止肿瘤的发生[5]，而对EGFR阴性肿瘤无影响。

（2）IMC-C225（cetuximab）

IMC-C225是针对EGFR胞外区的人鼠嵌合抗体[6]。它能结合于EGFR胞外区阻止与天然配体的结合。在表达EGFR的肿瘤组织中显示了抗肿瘤活性。且半衰期较长。其有效性涉及多种机制[7]，如：阻止细胞周期进展、诱导凋亡、抑制血管增生、抑制转移，并且有提高肿瘤细胞对放疗化疗反应的能力[7]。在复发性和难治性肿瘤中显示了较好的疗效。其杀肿瘤细胞存在剂量依赖性。其阻止细胞周期进展主要是通过增加周期蛋白激酶抑制剂（CDKI）p27kip1蛋白水平而诱导细胞停留在G1期[7]。IMC-C225还能抑制肿瘤组织内部的异常血管增生。具有下调肿瘤表达的多种促血管增生因子，如转移生长因子（TGFα）、血管内皮生长因子（VEGF）、白介素-8（IL-8）和纤维生长因子（FGF）等。临床Ⅱ期试验显示明显优于常规治疗法。临床Ⅲ期试验正在研究中[8]。

（3）MAB528与MAB225

MAB528、MAB225是针对EGFR胞外区的鼠源性抗体[9]。它们与EGF、TGFα和EGFR有相似的亲和力，竞争性与EGFR配体结合区结合，减低酪氨酸激酶的活化。能明显抑制培养细胞及裸鼠肿瘤移植物的增殖。

（4）其它

EMD55900[10]、 ICR62[11]是鼠源性单克隆抗体。在头颈部上皮性肿瘤体外试验显示了抗增生活性。CIBCNSH3[11]也是针对过表达EGFR肿瘤的单克隆抗体。体外实验CIBCNSH3与过表达EGFR细胞共育，发现98%细胞死亡。显示了其治疗价值。

2、抗缺失突变性EGFR单克隆抗体及多肽

（1） PEPHC1

PEPHC1是人工合成多肽[12] 。它可与突变型和野生型EGFR胞外区结合。抑制EGFR与配体结合，阻断信号传导通路。

（2） MAB806

MAB806与突变型EGFR有较高亲和力（undefined109m-1）[13]，且特异性结合于缺失突变的基因融合区。实验证实了MAB806与高表达突变型EGFR的肿瘤细胞结合，可克服对正常组织的损坏。

（3）L8A4和3C10

L8A4和3C10是针对缺失突变型EGFR胞外区连接处多肽的单克隆抗体[14]。作用机制与MAB806相似。

（4）MR1和Ua30：2

MR1和Ua30：2是针对EGFRvIII缺失突变的基因融合区的ScFv。即针对合成含17氨基酸多肽（LEEKKGNYVVTDHSGGC）的单链抗体[15]。ScFv具有以下特点：良好的肿瘤组织穿透性、无交叉反应，副作用小，疗效高。

四、展望

由于EGFRvⅢ仅表达于肿瘤组织，它的特异性单抗就显示了良好的前景。目前基于EGFR的单克隆抗体研究较多且有的已应用于临床阶段，但大多为鼠源性，人抗鼠抗体（HAMA）产生不可避免。因此尽快制造出人鼠嵌合抗体和纯人源化抗体势在必行，这也必将成为临床肿瘤治疗的一重大突破口。

【参考文献】

[1] Alan Wells.Molecules in focus EGF receptor. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 1999， 31：637-643．

[2] Jill L.Reiter，Nita J.Maihle.A 1.8 aleration transcript form the human epidermal groth factor gene encodes a truncated form of the receptor.Nucleic Acids Research， 1996，24：4050-4056.

[3] Jose Baselga.Why the epidermal growth factor receptor?the rational for cancer therapy.The Oncologist 2002，7（4）：2-8.

[4]王承兴.以EGFR及其突变体为靶点的肿瘤治疗，国外医学生理病理与临床分册2000，20（2）：137-140.

[5]Yang XD，Jia XC，Corvalan JR， etal.Development of ABX-EGF，a fully human anti-EGF receptor monoclonal antibody，forcancertherapy.Hematology， 2001，38：17-13．

[6]Herbst RS，langer CJ.Epidermal growth factor receptors as a target for cancer treatment：the emerging role of IMC-C225 in the treatment of lung and head and neck cancer.Semin Oncol， 2002，29（1）：27-36.

[7]Fortunato Ciardiello，Giampaolo Tortora. A novel approach in the treatment of cancer：target the epidermal growth factor receptor.Clinical cancer research， 2001，7：2958-2970．

[8]Nasu S，Ang KK，Fan Z.C225 antiepidermal growth factor receptor antibody enhances tumor radiocurability.Int J Radiat Biol Phys， 2001，51（2）： 474-477.

[9] Valerie Rusch，John Mendslsohn，Ethan Dmitrovsky.The epidermal growth factor receptor and its ligind as therapeutic targets in human tumors.Cytokine & Growth factor reviews， 1996，7：133-141.

[10]Roy S Herbst.Monoclonal antibody to target epidermal growth factor receptor positive tumors.Cancer， 2002，94（5）：1593-1611.

[11]Lan A Lormea，Ander Keppler-Hafkemeyer，Richard A.Beers，etal.Recombinant immunotoxins specific for a mutant epidermal growth factor receptor：targeting with a single chain antibody variable domain isolated by phage display.Medical science 1996，93：14815-14820.

[12]Compa MJ，Kuan CT，O'Connor-McCourt MD，etal.Design of novel small peptide targeted against a tumor-specific receptor.Biochemitry biophysics res， 2000， 275（2）：631-636.

[13]Terrance G.Johns，Elisabeth Stockert，Gerd Ritter，etal.Novel monoclonal antibody specific for the de2-7epidermal growth factor receptor that also recognizes the EGFR expressed in cells containing amplification of the EGFR gene.Int J cancer 2002，98：398-408.

[14]Reist CJ，Batra SK，Pegram CN，etal.In vitro and in vivo behavior of radiolabeled chimeric anti-EGFRvIII monoclonal antibody：comparison with its murine parent.Nucl medical biology， 1997，24（7）：639-647.

[15]Linda Ohman.A new antibody recognizing the vIII mutation of human epidermal growth factor receptor.tumor biology， 2002，23：61-69.