死亡受体家族与诱导细胞凋亡的外在通路

死亡受体家族的发现是与肿瘤的治疗密切相关的。早在1868年，人们注意到某些肿瘤患者在受到细菌急性感染时肿瘤 会自然消退。后来，人们从细菌中分离到一种使肿瘤消退的毒素，即细菌内毒素(endotoxin)。用这种内毒素处理过的小鼠血液含有诱导肿瘤坏死的因子。1984年，Pennica首先克隆到编码这种血液因子的cDNA，即肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)。

次年，Aggarwal等报道TNF的受体，揭开了对TNF受体膜蛋白超家族的研究。目前，这一大家族含有28个受体和18个配体。

TNF受体超家族的成员都含有富含胱氨酸的胞外结构域(cysteine rich extracellular domain)。基于受体胞内部分不同，TNF超家族又分为两大类：死亡受体家族和非死亡受体家族。肿瘤坏死因子超家族在免疫与炎症反应中有重要作用，以下着重介绍与细胞凋亡关系密切的死亡受体家族。

该家族的胞内部分都含有约80个氨基酸残基组成的介导凋亡区域，即死亡结构域(deathdomain)，其家族成员包括Fas／CD95、DR5、DR4、DR3和TNFRl。当受体与相应的配体结合时，将聚合形成三聚体。

死亡受体三聚体通过死亡结构域与同样含有死亡结构域的适应子(adaptor)结合，后者又通过其特定序列一死亡效应结构域与凋亡效应酶caspase-8或caspase-10结合，形成死亡诱导信号复合体(death inducing signaling complex，DISC)。复合体中的caspase-8／caspase-10被切割激活后引起easpase链式酶反应，导致细胞凋亡。

Fas配体(Fas ligand，FasL)属于Ⅱ型膜蛋白，含有胱氨酸富集区(cystein rich domain)，胞外C末端可被蛋白酶解而游离于细胞外介质中。FasL由激活的T细胞合成，可以引起自身细胞死亡(自分泌)，或引起周围靶细胞死亡(旁分泌)，从而调节免疫系统的功能。

Fas／CD95的主要作用是介导免疫系统的细胞毒作用，但很多肿瘤细胞含高水平表达的FasL，而Fas／CD95的表达下降。肿瘤细胞分泌的FasL可以杀伤免疫细胞，使其不能与害自己。这一假说受到如下实验的支持：在体外实验系统，FasL高表达的肿瘤细胞能杀乏Fas阳性的免疫细胞如T细胞。此外，在表达FasL的肿瘤组织可以检测到凋亡的肿瘤启过性淋巴细胞。然而，并非所有的实验结果都与此结果一致。

TNF-α相关凋亡诱导配体(TNF related apoptosis inducing ligand，TRAIL)是从人类基因组数据库中寻找的与TNF(19％同源)和Fas L／Apol(23％同源)的同源序列。TRAIL／Ap02L属于Ⅱ型膜蛋白，但可以被水解后释放，存在于各种组织中。

TRAIL有两个细胞膜受体：TRAIL-R1(DR4)和TRAIL-R2(DR5)。这两个受体都有细胞内的死亡结构域，可以传递凋亡信号。此外，还有两个缺陷受体(decoyreceptor)：DcRl和DcR2，也被称之为TRAIL-R3和TRAIL-R4。

尽管Ap02／TRAIL的生物活性与诱导凋亡有关，但其确切的生理功能并不十分清楚。小鼠Ap02L／TRAIL基因敲除模型显示，它在免疫细胞抗肿瘤免疫监视中发挥作用。事实上，激活的自然杀伤细胞(NK细胞)、单核细胞，以及CD4+ 或CD8+ T细胞都表达Aop2L／TRAIL，并通过Ap02L／TRAIL诱导肿瘤细胞凋亡。

Apo2L／TRAIL可能作为对特定病原体的免疫防卫而产生，病毒等病原的人侵及多种免疫调节物如干扰素可以刺激Aop2L／TRAIL的表达。

通过基因重组技术生产的可溶性Apo2L／TRAIL，可以诱导多种肿瘤细胞系发生凋亡，如大肠癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等。

在荷瘤的免疫缺陷鼠上的实验表明，服用重组的Apo2L／TRAIL对大肠癌和乳癌等有明显的抑制作用，且没有全身毒性。目前，人们试图采用Ap02L／TRAIL的不同片段，以加强肿瘤治疗的效果，减小毒副作用。

TNF最初是作为细胞毒性因子(cytotoxic factor)被发现的，后来的研究发现TNF具有非常广泛的生物学效应，特别是在抗细菌、真菌、寄生虫及病毒感染方面具有重要作用。

与其在免疫调节中的作用相一致，体内多种免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞和NK细胞都能合成TNF。虽然TNF具有抗肿瘤活性，但大多数肿瘤细胞对TNF不敏感，原因在于TNF既激活诱导细胞凋亡的信号通路，又激活NF-xB抗凋亡途径。最终效果取决于促凋亡和抑制凋亡通路的相对强弱。