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肿瘤的被动免疫治疗

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过继性免疫疗法

过继性免疫疗法(adoptiveimmunotherapy)是把具有抗肿瘤活性的免疫血清或免疫细胞转输到免疫功能低下的肿瘤患者,在体内发挥抗肿瘤作用,以此达到治疗肿瘤的目的。

1.淋巴因子激活的杀伤细胞 小鼠脾脏细胞或人外周血淋巴细胞在体外培养中,经高浓度的细胞因子(主要为IL-2)诱导后发生扩增,产生一类能非特异性地杀伤自身和异体肿瘤细胞的效应细胞,称为淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)。

LAK是一群异质性的细胞群,主要来源于外周血淋巴细胞,其表型既可是CD3+细胞,也可是CD3―细胞往往具有NK细胞样标记(CDl6和CD56),其杀伤肿瘤细胞不需要抗原致敏,也无MHC约束性,故认为LAK的前体细胞是NK细胞,但与NK细胞不同的是其生长和效应功能依赖于IL-2。

临床实验证明,单独应用LAK治疗肿瘤效果不佳,而与大剂量IL-2联合应用,可有效地维持LAK活性,增强机体的免疫功能,对黑色素瘤、肾癌、结肠癌和淋巴瘤等具有一定疗效。但是大剂量IL-2可引起血管通透性增高,导致液体滞留和间质水肿。

2.肿瘤浸润性淋巴细胞 浸润于实体瘤内和周围淋巴结中,往往已被肿瘤抗原致敏而具有特异性抗肿瘤作用的一类细胞,被称为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。TIL一般是从外科手术切除的瘤块和淋巴结中分离取得,也可从患者的胸、腹腔渗出液中获得。

TIL是一群异质性细胞,主要由T细胞组成,其次是NK细胞和B细胞,大多数表达IL-2R、HLA-DR和黏附分子。TIL比LA/

目前在抗肝癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌和肺癌等研究中发现,TIL对肿瘤细胞的杀伤机制,除了有特异性的裂解作用外,主要依赖其释放的效应分子如IL-2、穿孔素、TNF等,并通过这些效应分子进一步激活机体免疫功能发挥抗肿瘤作用。据估计,小鼠中TIL的杀瘤效力比LAK强50~100倍,是一种具有较大潜力和应用前景的肿瘤治疗手段。

抗体导向疗法

目前利用杂交瘤技术制备的多种针对肿瘤抗原的单抗,在体外具有介导免疫细胞杀伤肿瘤细胞能力。然而大量临床试验结果表明,这种动物体内产生的异种单抗如果单独使用,体内对肿瘤细胞无明显杀伤作用。首先,抗肿瘤免疫主要由效应细胞介导;其次,抗体本身不能发挥应有的作用。其原因在于:

①异种抗体与人补体成分结合能力低;

②与参与ADCC的免疫细胞表面Fc受体亲和力弱;

③转移的抗体在血循环中半衰期短;

④宿主易针对异种抗体产生抗抗体,称为宿主抗鼠源抗体(hostanti-mouseantibody,HAMA)反应,阻碍其发挥作用。

因此,在肿瘤免疫治疗中,正在寻找各种对策解决上述问题。如根据抗体特异性识别肿瘤抗原的特点,制备多种免疫偶联物(immunoconjugates),即以抗体为载体,以效应分子为弹头进行偶联,依赖于抗体的特异性将效应分子送达肿瘤部位选择性地杀伤肿瘤。

其次,采用基因工程技术制备人源单抗、嵌合抗体(鼠源性Fab段和人源性Fc段)和双特异性抗体,克服抗体异源性,增强机体与免疫活性细胞结合能力,达到有效杀伤肿瘤目的。

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