T细胞对同种抗原直接识别的特点和机制

互联网2010-12-02

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T 细胞对同种抗原直接识别的特点和机制

混合淋巴细胞反应(mlxedlymphocytereaction，MLR)提供了T细胞直接识别同种抗原的实验证据：同种异体的供、受者间MHC分子存在差异，供、受者的淋巴细胞通过直接识别对方淋巴细胞表面的异型MHC分子，从而发生增殖和活化。

区别于对一般抗原的应答，由直接识别导致的排斥反应有两个特点：

①速度快，因为无需经历抗原摄取、处理和加工；

②强度大，因为每一个体中，具有同种抗原反应性的T细胞克隆占T细胞库总数的1％一lo％，而针对一般异源性抗原的T细胞克隆仅占总数的1／100 000一l／10 000。

目前认为，直接识别机制在移植早期急性排斥反应中起重要作用。但是，由于移植物内APC数量有限，同时过路APC进入受者血循环后即分布于全身，并随时间推移而逐步消失，故直接识别在急性排斥反应的中晚期或慢性排斥反应中无重要意义。

按照经典的MHC限制性理论，若同种移植供者APC与受者T细胞间MHC型别不同，两者理论上不能发生相互作用，故直接识别机制与经典理论相悖。现代免疫学对此提出了新的观点：

(1)TCR乃识别抗原肽和MHC分子的复合结构(pMHC)：晶体射线衍射技术证实，TCR与pMHC的结合界面由TCR的CDR、MHC分子抗原结合槽的r螺旋及抗原肽组成。其中：TCR的CDR3识别抗原肽；CDRl和CDR2识别MHC分子。―螺旋的保守序列(CDRl也识别小部分抗原肽)。

研究表明：

①特异性TCR乃识别pMHC在结合界面所形成的复合结构；

②TCR对pMHC的识别具有简并性(degeneracy)，即同一TCR可能识别不同的pMHC；

③CDR3的构型具有包容性(flexibility)，可通过构型改变而识别不同pMHC。

上述发现为阐明TCR具有交叉反应性的结构基础以及直接识别的机制，提供了重要依据。

在针对一般抗原的免疫应答中，TCR乃识别外来抗原肽―自身MHC分子所形成的复合结构。在同种移植排斥反应中，受者体内同种反应T细胞所识别的pMHC可能存在两种组合，即外来抗原肽―供者MHC或供者自身肽―供者MHC。

其前提是：抗原肽―供者MHC分子复合物可模拟外来抗原肽―受者MHC分子复合物。换言之，供者APC表面表达多种含供者MHC分子的复合结构(即新表位)，它们均可被受者同种反应性T细胞交叉识别。

具有相同或相似复合结构的不同抗原肽―MHC分子可被同一受者TCR所识别。九正常免疫应答过程中，受者TCR特异性识别外来抗原肽―自身MHC分子所形成的复合结构；B同种异体移植时，受者同一TCR可识别单一(空载)的供者MHC分子；C．同种异体移植时，受者同一TCR可识别供者自身肽―供者MHC分子复合物。

某些情况下，受者同种反应性T细胞还可直接识别供者MHC分子，而与后者是否结合抗原肽无关(抗原肽的存在仅起稳定MHC分子的作用)，此现象称为MHC分子优势结合(MH&dominant binding)。

其机制是：虽然供者MHC分子结构与受者特异性TCR缺乏严格的空间构象互补性，即与受者TCR结合的亲和力低，但由于其高表达于供者APC(及移植物组织细胞)表面，仍可激活受者多克隆T细胞。

(2)记忆T细胞可能是参与交叉反应的主要效应细胞：如上所述，机体接受同种异型抗原刺激而活化的T细胞克隆数，远高于受一般抗原刺激而活化的T细胞克隆。其原因为：具有直接识别能力的同种反应性T细胞并非单一克隆，它们实际上是受者体内识别外源性抗原、但同时又可交叉识别同种异型抗原的多克隆T细胞群。

实验研究表明：参与初次移植排斥的同种反应性丁细胞中，许多具有记忆细胞的表型。换言之，数量巨大的参与直接识别、且具有交叉反应性的受者T细胞克隆中，既有接受初次刺激而活化的初始T细胞，也有体内已预存的某些记忆T细胞克隆(后者尤其在急性排斥反应早期发挥作用)。

产生记忆细胞的机制为：正常情况下，受者在移植术前已接触过多种抗原(表位)刺激(如隐性或显性病原微生物感染等)，导致识别该外源抗原肽―受者自身MHC分子复合物的T细胞克隆致敏，并形成记忆T细胞；

接受器官移植后，受者体内的记忆T细胞可通过交叉识别机制而识别移植物APC表面的某种供者自身肽／供者MHC分子复合物，并因此被激活。

由于个体生存环境不同，所接触的外源性抗原各异，不同个体体内的记忆T细胞克隆在质(TCR所识别的抗原特异性)和量(接触外源性抗原的种类)上必然存在差异。

不同的供、受者之间，由于遗传背景(主要由MHC多态性决定)和环境因素各异，其体内参与直接识别的记忆T细胞数量、亚群和功能(如与同种抗原肽的亲和力等)也各异，由此导致移植术后不同的转归。