SH2B对生长、代谢和寿命调控的功能进化

《细胞－代谢》（Cell Metabolism）杂志近日发表了中科院上海生科院营养科学研究所刘勇研究组和中科院海外糖尿病研究团队成员－美国密歇根大学芮良优教授的最新合作研究成果，揭示了信号接头蛋白SH2B1对生长发育、糖脂代谢和寿命的调控作用和机制，提示从低等动物果蝇到哺乳动物小鼠的进化中SH2B在特定调节功能上具有保守性。

SH2B是一类含有SH2（Src homology 2）和PH（pleckstrin homology）结构域的信号接头蛋白（Adaptor），在生长发育、代谢平衡和免疫调节等多方面发挥重要的调控作用。在哺乳动物中，SH2B家族成员SH2B1能够促进脂肪因子瘦素在中枢神经系统中的信号转导功能，是体重调节的重要调控因子。最近人类全基因组扫描研究表明，SH2B1与肥胖和2型糖尿病的发生密切相关。

为深入探讨SH2B的代谢调控机制在分子功能上的进化特征，刘勇研究组博士生宋威等在芮良优教授和李文君博士的指导下，通过一系列生理学和遗传学研究手段，发现SH2B1在果蝇的同源蛋白dSH2B能通过与Chico（果蝇中胰岛素受体底物IRS的同源蛋白）相互作用，直接提升果蝇体内的胰岛素信号转导能力。果蝇体内dSH2B基因的缺失会减弱胰岛素信号转导、减缓生长发育，同时随着淋巴液中葡萄糖水平与全身脂肪含量的升高，机体对饥饿与氧化应激产生抵抗，进而导致果蝇寿命的延长；而在果蝇全身过表达dSH2B则呈现完全相反的表型。进一步研究发现，在果蝇的脂肪体（功能上相当于哺乳动物的肝脏和脂肪组织）中过表达dSH2B能降低糖脂水平；而在果蝇神经元中过表达dSH2B则使果蝇对氧化应激更为敏感，并导致寿命的缩短。与此对应，芮良优研究组则发现SH2B1基因缺失的小鼠同样呈现生长缓慢、肥胖和2型糖尿病的症状；但与果蝇不同的是，SH2B1缺失使小鼠对氧化应激更为敏感、而且导致寿命的缩短。这些研究结果表明，从进化上讲SH2B对胰岛素信号转导、生长与代谢的调控具有高度的功能保守性，而在氧化应激与寿命的调控方面则发生了功能上的进化演变。

这项研究利用简单、成熟的果蝇遗传学模型，通过研究机体生长、代谢和寿命的分子调节机制及其在功能进化上的保守特征，为深入了解重大代谢疾病发生发展的生理学机制，进一步阐明生长发育、代谢以及衰老和寿命等重要生命活动的生物学基础提供了重要的线索。

该项工作得到了国家自然科学基金委（包括海外杰青B类）、国家科技部、中科院（糖尿病海外研究团队）和上海市科委（启明星人才计划）的基金支持。研究期间还得到上海生科院神经所黄福德研究员与果蝇研究平台、植生生态所李胜研究员等各方面的大力合作与支持。

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SH2B Regulation of Growth, Metabolism, and Longevity in Both Insects and
Mammals
Wei Song, Decheng Ren, Wenjun Li, Lin Jiang, Kae Won Cho, Ping Huang, Chen Fan,
Yiyun Song, Yong Liu, Liangyou Rui

【Abstract】SH2B1 is a key regulator of body weight in mammals. Here, we identified dSH2B as the Drosophila homolog of SH2B1. dSH2B bound to Chico and directly promoted insulin-like signaling. Disruption of dSH2B decreased insulin-like signaling and somatic growth in flies. dSH2B deficiency also increased hemolymph carbohydrate levels, whole-body lipid levels, life span, and resistance to starvation and oxidative stress. Systemic overexpression of dSH2B resulted in opposite phenotypes. dSH2B overexpression in fat body decreased lipid and glucose levels, whereas neuron-specific overexpression of dSH2B decreased oxidative resistance and life span. Genetic deletion of SH2B1 also resulted in growth retardation, obesity, and type 2 diabetes in mice; surprisingly, life span and oxidative resistance were reduced in SH2B1 null mice. These data suggest that dSH2B regulation of insulin-like signaling, growth, and metabolism is conserved in SH2B1, whereas dSH2B regulation of oxidative stress and longevity may be conserved in other SH2B family members.

Key Laboratory of Nutrition and Metabolism, Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China Department of Molecular and Integrative Physiology, the University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI 48109, USA Corresponding author These authors contributed equally to this work