功能性内耳毛细胞成功制造 为耳聋治疗带来福音

最新发表于Cell杂志新研究成果。研究人员首次使用小鼠胚胎干细胞及再编程的小鼠成纤维细胞，成功制造出了功能性内耳毛细胞，人类耳聋治疗研究由此迈出一大步。

可供研究的内耳毛细胞数量非常稀缺，是在分子基础上研究听力的一大障碍。为最终获得人类内耳毛细胞，研究人员将小鼠作为实验初始阶段的极佳模型。通过使用小鼠胚胎干细胞及小鼠成纤维细胞再编程后得到的诱导多功能干细胞（iPS），斯坦福大学医学院的斯蒂芬·赫勒领导的研究团队开发出一种“按部就班”式的方法，将这些细胞诱导成常驻于内耳中的正常听觉细胞。此项研究为从一个可再生资源创建出数百万个功能性内耳毛细胞开辟了道路。目前，研究人员已能创建出这样的细胞，而不必在单一实验中使用数十只小鼠，大大提高了听力分子学研究的效率。

研究报告详细描述了如何在子宫内的不同发育阶段对小鼠胚胎干细胞和iPS细胞进行诱导。研究人员先将干细胞和iPS细胞诱导成一种可形成胚胎外胚层（其最终可分化成诸如皮肤和神经细胞等许多组织和结构）的细胞类型，然后使用特殊生长因子将它们转化成“耳祖（otic-progenitor）细胞”，在更换培养皿中的化学药液后，这些细胞就能以类似内耳毛细胞的方式聚集成群，进而发育成具有毛细胞特征的静纤毛簇。

静纤毛是内耳毛细胞中所包含的许多微小的毛发状突起簇。声音的波动会引起静纤毛轻微弯曲，由此引发的机械振动就可变换成大脑理解声音所需的电化学信号。经仔细检查，在培养皿中的这些细胞具有与静纤毛相同的结构。

更为重要的是，进一步研究显示这些细胞会像内耳毛细胞产生电流那样对力学刺激作出反应。研究人员使用探针对这些静纤毛簇进行刺激后，记录到了引发的电流。

赫勒称，得到的这些细胞可用于检测失聪小鼠内耳毛细胞受损的原因，也可用于药物测试。研究人员正在检验这些细胞是否有助于恢复听力。另外，他们也在探寻可大批量生产安全有效、达到临床应用标准的内耳毛细胞的方法。他们希望将来使用人类的胚胎干细胞和iPS细胞进行实验，得到人类的内耳毛细胞，不过，这可能还需要10年左右时间。

半个世纪以来，内耳毛细胞再生问题一直备受关注。既往研究认为哺乳动物内耳毛细胞损伤后不能再生，这个难题成为耳聋研究领域的“圣杯”，让无数科学家趋之若鹜。我们期待着十年后的佳音。胚胎干细胞技术培育出可临床应用的内耳毛细胞之时，便是斯坦福大学这项成果“振聋发聩”之日。

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Mechanosensitive Hair Cell-like Cells from Embryonic and Induced Pluripotent
Stem Cells
Kazuo Oshima, Kunyoo Shin, Marc Diensthuber, Anthony W. Peng,
Anthony J. Ricci, Stefan Heller

【Abstract】Mechanosensitive sensory hair cells are the linchpin of our senses of hearing and balance. The inability of the mammalian inner ear to regenerate lost hair cells is the major reason for the permanence of hearing loss and certain balance disorders. Here, we present a stepwise guidance protocol starting with mouse embryonic stem and induced pluripotent stem cells, which were directed toward becoming ectoderm capable of responding to otic-inducing growth factors. The resulting otic progenitor cells were subjected to varying differentiation conditions, one of which promoted the organization of the cells into epithelial clusters displaying hair cell-like cells with stereociliary bundles. Bundle-bearing cells in these clusters responded to mechanical stimulation with currents that were reminiscent of immature hair cell transduction currents.