抑郁症动物模型构建装置介绍
武汉华联科生物技术有限公司
1946
慢性不可预知性温和应激致抑郁症动物模型
抑郁症（depression）是一种伴随行为学改变、神经系统改变和其他生理病理变化的心身障碍性疾病，主要以 情绪低落、兴趣丧失、思维迟缓为主要特征，严重者有自杀念头及行为。慢性不可预知性温和应激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）造模方法目前已被广泛应用于抑郁症研究，该方法造模所引起的模型动物病理生理改变与人类抑郁症相似。
建模方法：
1，慢性不可预知性温和应激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）：
该模型最早于1982年［1］提出并经Willner等［2］逐步发展而成，它的出现为抑郁症的研究开辟了新的前景。CUMS抑郁症模型的制作是将多种日常生活中温和性应激因子连续长期作用于大、小鼠以致动物抑郁。这些刺激因素主要包括两大类: 周围环境的改变( 潮湿垫料、倾斜鼠笼、通宵照明、昼夜颠倒、摇晃等) ; 身体的刺激(禁食、禁水、电击、夹尾、冰水游泳、高温刺激等) 。
Antoniuk 等[3]在发表于2019年的Meta分析中共对408篇论文的应激规程进行了定量分析。他们发现，在大鼠的 CUMS 模型中，大多数应激规程中都包括禁食和禁水（分别为 12.5% 和 12.2%）、昼夜颠倒（11%）、湿垫层 （10.7% ）、笼倾斜（10.2% ）、社会压力 （7.7%）强迫游泳（6.5%）和束缚（4.4%）。 本文对所纳入文献中涉及的应激出现的频率也做了统计可供读者在选择 CUMS 应激种类时作参考（表 1 ）。
| 应激名称 | 所载文献数 | 占全部文献 % |
| 强光频闪 | 21/120 | 17.54 |
| 明暗循环 | 91/120 | 76.35 |
| 笼倾斜 | 84/120 | 70.17 |
| 湿垫层 | 73/120 | 61.4 |
| 束缚 | 48/120 | 40.33 |
| 禁食 | 105/120 | 87.81 |
| 禁水 | 105/120 | 87.81 |
| 白噪音 | 29/120 | 24.56 |
| 强迫游泳 | 93/120 | 78.07 |
| 振动旋转 | 52/120 | 43.86 |
| 夹尾 | 76/120 | 64.03 |
| 足底刺激 | 34/120 | 28.94 |
| 异物/气味 | 19/120 | 15.78 |
| 悬尾 | 10/120 | 8.77 |
2，绝望模型( behavioral despair，BD)
这类模型包括强迫游泳实验和悬尾实验。
2.1强迫游泳实验
该实验是基于绝望的行为学检测方法，由法国学者Porsolt等[4]在1977年发明，起初用于行为绝望（behavioural despair）抑郁模型的评价。实验将大鼠被迫困在局限性透明圆柱形容器中游泳，初入水时大鼠游泳运动剧烈以对抗环境的不适，进而进入一种特征性的漂浮不动状态：身体微蜷，仅露出鼻孔维持呼吸，前爪停止刨水，后爪偶有划动。这种不动状态实际是动物不能脱离困境后放弃逃脱念想的行为，反映了大鼠的绝望状态，属于“行为绝望”。
2.2悬尾实验
与游泳不动实验相似，悬尾实验同样是基于绝望行为的检测方法。该实验主要以固定动物的尾端并将其倒悬，使其因不适体位产生以逃避为导向的剧烈挣扎，活动一段时间后不能摆脱困境，不动状态间歇性出现，此不动性被认为类似绝望行为[5]。
3获得性无助( learned helplessness，LH)
通过让大鼠接受无法控制或逃避的电击环境中，动物不出现逃避行为，反而倒地呻吟，呈现出
的逃避无望的现象，同时还伴有体重减轻、运动性活动减少、攻击性降低等行为改变。呈现出的由动机缺陷引发(而非 UCMS 中的由奖励反射活动受损)的逃避行为欠缺及运动活性降低的“无助”行为，动物在“无助”同时可伴有食欲减退、体重减轻及攻击性降低［6］。
模型评价：
1糖水偏好实验
1981年，Katz 等[7]首次在抑郁大鼠造模过程中发现，应激后的大鼠蔗糖和糖水的消耗减少达 50%，并进一步发现三环类 抗抑郁药丙咪嗪可显著增加模型组大鼠糖水的消耗量。随后 Willner 等使用糖水偏好实验对CUMS大鼠进行评价，发现随着应激时间的延长和应激强度增加，模型大鼠的糖水消耗率明显下降，且该结果可被抗抑郁药物去甲丙咪嗪改善。他们的实验同时排除了大鼠糖水消耗减少是由于热量调节失调或应激后血糖升高引起糖水摄入量降低的猜想。此重要发现说明了内源性抑郁症的核心特征是奖励机制缺陷和快感缺乏。
2旷场实验
旷场实验作为啮齿类动物自主活动度的一种重要检测手段，主要通过受试动物活动量来了解动物对外界的认知能力、紧张度、兴趣度等，是评价抑郁动物模型的重要行为学检测指标[8]。
3强迫游泳实验
实验将大鼠被迫困在局限性透明圆柱形容器中游泳，初入水时大鼠游泳运动剧 烈以对抗环境的不适，进而进入一种特征性的漂 浮不动状态：身体微蜷，仅露出鼻孔维持呼吸，前爪停止刨水，后爪偶有划动。这种不动状态实 际是动物不能脱离困境后放弃逃脱念想的行为，反映了大鼠的绝望状态，属于“行为绝望”。实 验通过观察 CUMS 模型大鼠的强迫游泳的静止时间（除维持其鼻子在水面上必要动作以外，没有 任何其他动作）、挣扎时间（大鼠前爪剧烈运动）及游泳时间（前后爪有规律的上下划动）评 价模型大鼠的绝望程度。研究表明，与对照组相比，CUMS 模型大鼠的游泳不动时间即静止时间 更长，绝望状态更明显[9]。
参考来源：
［1］ Kalz ＲJ，Sibel M． Further analysis of the specificity of a novel animal mode of depression: effects of an antihistaminic，antipsy_chotic and anxiolytic compound［J］． Pharnacol Biochem Behav， 1982，16: 979 － 982．
［2］ Willner P，Towell A，Sampson D，et al． Ｒeduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress，and its restora_tion by a tricyclic antidepressant ［J］． Psychopharmacology
( Berl) ，1987，93: 358 － 364．
［3］ Antoniuk S, Bijata M, Ponimaskin E, et al. Chronic unpredictable mild stress for modeling depression in rodents: Meta-analysis of model reliability[J]. Neurosci Biobehav Rev, 2019, 99:101-116.
［4］ Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments[J]. Nature, 1977, 266(5604):730-732.
［5］ Can A, Dao DT, Terrillion CE, et al. The tail suspension Test[J]. J Vis Exp, 2011(58):3405.
［6］ Kobayashi H，Iwata M，Mitani H，et al． Valproic acid improves the tolerance for the stress in learned helplessness rats［J］，Neu_rosci Ｒes，2012，72: 355 － 363．
［7］ Katz RJ, Sibel M. Further analysis of the specificity of a novel animal model of depression-effects of an antihistaminic, antipsychotic and anxiolytic compound[J]. Pharmacol Biochem Behav, 1982, 16(6):979-982.
［8］ Kennett GA, Chaouloff F, Marcou M, et al. Female rats are more vulnerable than males in an animal model of depression: the possible role of serotonin[J]. Brain Res, 1986, 382(2):416-421.
［9］ Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments[J]. Nature, 1977, 266(5604):730-732.
视频可查看：https://www.biomart.cn/v3/webinars/detail/1722
