Nature 重磅：肿瘤微生物来源的多肽可作为免疫治疗的新靶点
丁香学术
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在 100 多年前于人类肿瘤中首次发现细菌的存在。微生物定植在人类肿瘤中，则被称为肿瘤微生物，它们可以通过引起炎症或局部免疫抑制等方式影响肿瘤的微环境。这将改变人体免疫系统对肿瘤的响应，并且影响了治疗。
免疫系统是通过一种被称为肿瘤抗原的分子来区分正常细胞和肿瘤细胞的。每一个细胞都含有抗原呈递的机制，通过细胞表面一种人类白细胞抗原（HLAs）的特殊分子将抗原衍生的多肽呈递给免疫系统，而 HLA 呈递的多肽被称为抗原表位。
肿瘤抗原主要分为两类：肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原。肿瘤相关抗原在正常组织和肿瘤中都有表达，如果免疫反应激活，就有可能对表达抗原的正常组织产生有害的自身免疫反应。相比之下，肿瘤特异性抗原仅在肿瘤细胞上表达，因此是对肿瘤进行特异性免疫攻击的理想目标。
目前有研究发现在病毒诱导的肿瘤中，可以从病毒诱导癌症的蛋白中提取抗原表位作为肿瘤特异性抗原。既然肿瘤中有细菌的存在，并且细菌通过导致微环境的改变影响免疫系统，那么免疫系统是否能识别肿瘤内的细菌本身呢？细菌是否可以作为肿瘤的特异性抗原呢？
2021 年 3 月 17 日，以色列魏茨曼科学研究所 Shelly Kalaora 等人 Nature 在线发表题为 Identification of bacteria-derived HLA-bound peptides in melanoma 研究论文。研究发现入侵肿瘤细胞的细菌会将其蛋白片段呈递到肿瘤细胞表面，随后被免疫系统识别，这一发现将可能被用于癌症的免疫疗法。
图片来源：Nature
黑色素瘤是一种皮肤癌症，有三种已知的肿瘤相关抗原，它的细胞通常携带许多基因突变，很容易导致新的肿瘤抗原出现。因此研究团队以黑色素瘤样本来进行肿瘤抗原的探究。
研究人员调查了 9 个人中 17 个黑色素转移瘤的细菌组分。发现来自同一人的不同转移瘤具有高度相似的细菌组分，而有时在不同人的样本中也有同样的发现。这一发现表明了，在黑色素瘤中某些特定的细菌种类是相同的，这一发现与先前报道在不同类型肿瘤中肿瘤微生物是具有特异性的结论相一致。研究人员还证实了这些细菌存在于黑色素瘤细胞中，而不存在于细胞周围外环境。
图片来源：Nature
进一步探究了这些细胞内细菌的多肽是否会像其他细胞内抗原一样呈递给免疫系统。为此他们使用了一种基于质谱名为免疫肽组学的方法，可以直接检测 HLA 呈递的多肽。他们在 33 种细菌样本中发现了将近 300 种多肽。在同一个人的不同肿瘤中和不同人的肿瘤中发现了一些多肽的存在。
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为了验证细菌肽是否真的由黑色素瘤细胞呈现，而不是被抗原呈递细胞 (APCs) 的免疫细胞检测、吸收并将病原体呈现给免疫系统的其他细胞。研究人员使用一种免疫细胞标记蛋白来区分两个黑色素瘤样本中的细胞为 APCs 和肿瘤细胞。免疫肽组学结果显示，两组细胞均含有细菌肽，也都可以呈递一些细菌肽。表明同一肽既可以通过 APCs 呈递来启动免疫反应，也可以成为免疫系统攻击肿瘤细胞的靶点。
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研究人员随后发现，从黑素瘤中分离出来的识别 HLA 呈递肽的 T 细胞，可以对细菌肽作出响应，其中包括肿瘤和个体之间共享的一些肽。
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当日 Nature 发表题为 Bacterial peptides presented on tumour cells could be immunotherapy targets 的点评文章。指出鉴定的细菌多肽可能是免疫治疗中引人注目的靶点，为在多种肿瘤类型中找寻共同的肿瘤特异性抗原奠定了基础。同时也指出几个有待解决的问题。
图片来源：Nature
想要成为真正的肿瘤抗原，被鉴定的细菌不应该入侵非肿瘤组织，并且其多肽不应被非肿瘤细胞的 HLAs 呈递。如果存在这些现象，那么这些多肽将不适宜成为免疫治疗的靶点。
另一方面，相对于肿瘤抗原，细菌多肽看起来是非常多的，那为什么人体并没有对黑色素瘤进行有效的免疫响应呢？
此外，由于细菌多肽是非自身的，因此很容易引起强烈免疫反应。
然而，如果可以确定它们不存在于任何正常组织中，那么就不用担心自身免疫问题，肿瘤呈递的细菌多肽作为肿瘤特异性抗原将会是一种罕见而有用的治疗方式。
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