NIH 最新研究揭示微生物异位与 HIV 感染者治疗后的免疫重建规律

丁香学术2021-09-09

背景介绍

当前，尽管联合抗逆转录病毒疗法（combined antiretroviral therapy，cART）在治疗艾滋病毒感染方面取得了巨大进展，但经治疗感染者的非艾滋病发病率和死亡率仍然高于未受感染的人，这提示了某些感染者免疫系统的重建可能是不完全的。前期研究也表明，CD4 T 细胞重建不良提示着较差的长期临床预后。

虽然说炎症和 CD4 T 细胞重建明显相关，比如说，从长远来看，炎症和 CD4 T 细胞重建之间的关系显然是负的，但炎症仍然被认为是临床预后的独立预测因素。

HIV 感染者中，微生物易位是引起炎症的原因之一。此外，与未受感染的人相比，接受 cART 治疗的艾滋病毒感染者的肠道菌群的组成也发生变化，也有一些研究报告了微生物生态失调与 HIV 疾病进展之间的关系。

所以说，在黏膜屏障上对微生物的控制对于减轻不同细菌种类的易位及其对全身炎症的影响至关重要，同时，对宿主微生物群和代谢因子的综合评估也对理解 cART 启动后炎症在重建免疫系统中的作用有重要指导意义。

2021 年 7 月 7 日，美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所等单位的科学家在国际顶级杂志 Cell 在线发表了题为 Translocated microbiome composition determines immunological outcome in treated HIV infection 的研究性文章。

图片来源：Cell

他们采用了一种系统生物学的方法，揭示了在 cART 治疗后的两年时间里，微生物组成分的动态变化模式，以及它们与免疫系统固有和适应性成分的相互作用。

这些多重成分的整合揭示了这些相互作用是如何决定个体的整体炎症状态以及驱动先天和适应性免疫细胞的分化和代谢，对理解 HIV 感染者免疫系统重建及后期的治疗具有重要意义。

主要研究内容

首先，研究团队招募了 11 名未接受治疗的艾滋病毒感染者，并测量了多种血浆细胞因子和趋化因子来衡量 cART 启动前的系统性炎症水平，并以此为基础进行后续的比较分析。

在 cART 治疗的 24 个月的过程中，对血浆细胞因子水平的纵向测量显示了它们的高度动态性，也就是说不同的细胞因子在不同的时间点存在显著增加或减少的现象。

主成分分析结果也表明了 cART 治疗起始后特定时间点之间的差异，并由两组不同的细胞因子表征。具体表现为：治疗 3、6、9 和 12 个月后 IL-6、IL-8、MIP-1b、IL-17A 等因子的升高；治疗 16 个月和第 24 个月后 IL-4、IL-12、IL-13、IL-10 和 MCP-1 水平的升高。

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微生物组成与细胞因子的关联分析

接下来，为了对可能被免疫细胞识别的宿主微生物组进行深入研究，他们在 cART 启动后的第 0、3、4、9、12 和 24 个月对血浆中游离 DNA 和 RNA 片段进行了深度测序。分析结果显示，第 3、9 和 12 个月的微生物 beta 多样性虽然存在差异，但它们与第 4 和 24 个月之间的差异则更为显著。

此外，这些微生物的聚类与血浆细胞因子的聚类也呈现一致性，比如说，治疗第 3、9、12 个月的微生物组成与促炎/Th17 细胞因子的增加相关；治疗第 4 月和 24 月微生物组成则与 Th1 / Th2 细胞因子的增加相关。

对微生物本身的分析结果显示，变形菌门 (Proteobacteria) 为优势菌群，其次是放线菌门 (Actinobacteria)、拟杆菌门 (Bacteroidetes) 和厚壁菌门 (Firmicutes)，并且后三者与变形菌门的相对丰度呈负相关。

这些数据表明，变形菌门、放线菌门、拟杆菌门和厚壁菌门的相对丰度对 beta 多样性和 alpha 多样性在不同时间点的变化有很大的影响。此外，这些细菌的相对丰度与 cART 启动后的血浆细胞因子的波动之间也可能存在因果关系。

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为了进一步识别在 cART 启动后驱动系统性炎症波动的细菌，研究人员在较低分类水平上，即属水平上进行更加深入的探索。结果发现，变形菌门内的肠杆菌科中的沙雷菌属含量最高，是变形菌门、放线菌门、拟杆菌门或厚壁菌门中的其他属的 9 倍。

为了探索这些属的丰度与血浆细胞因子水平波动之间的关系，他们使用基于映射的建模方法整合了这两个数据集。分析结果表明，沙雷氏菌丰度的增加与促炎和 Th17 细胞因子的增加有关，同时与 Th1/Th2 细胞因子的减少有关。

与此相反，假单胞菌以及属于放线菌门、拟杆菌门和厚壁菌门的若干属的丰度与促炎细胞因子和 Th17 水平则呈负相关，与 Th1/Th2 细胞因子水平呈正相关。这表明，微生物平衡的改变与免疫稳态的改变相关。

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单核细胞特异性炎症反应与血浆微生物丰度变化的关联

在建立了不同细菌属的相对丰度与 cART 启动后血浆细胞因子水平波动之间的潜在因果关系之后，他们探索了免疫细胞分化进程的改变是否可以作为细菌刺激和细胞因子产生之间的桥梁。

为此，他们对参与者在基线、第 3 个月、第 12 个月和第 24 个月的单核细胞、髓样树突状细胞和 T 细胞进行了转录组测序分析。数据分析结果表明，在 cART 启动后，单核细胞中涉及多种炎症通路的基因表达增加，包括 I 型和 II 型 IFN、IL-6 信号通路和 TNF 信号通路在第 3 个月和第 12 个月时表达增加，然后在第 24 个月时则呈现下调。

总的来说，在 2 年的 cART 治疗后，增加的 T 细胞稳态和减少的促炎反应能够促进更高的 CD4:CD8 T 细胞比例。

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最后，为了确定 cART 启动后 CD4 T 细胞重建的关键驱动因素，他们创建了一个多组学调控网络。该网络强调了在 cART 治疗的 HIV 感染中，血浆细胞因子、代谢物、基因表达谱和血浆微生物之间显著的单变量相关性。

该模型表明，更高的沙雷氏菌属比率与高血浆促炎细胞因子的水平相关。同时，沙雷氏菌属比率的降低、T 细胞稳态的恢复和 Th17 应答的消除则会促进 cART 治疗第二年时 CD4:CD8 T 细胞比率的升高。

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研究总结

综上所述，该研究探索了在 cART 治疗启动后，炎症消退和 CD4 T 细胞免疫恢复的驱动力，将它们整合到一个连贯的模型中，并特别强调了微生物组的作用。

这一研究结果为靶向不同 cART 治疗阶段的微生物组，以改变炎症谱和细胞分化建立了一个合理的框架，同时，这种治疗策略的改进也有可能改变短期和长期治疗 HIV 感染者的临床决策，从而减轻感染者的发病率和死亡率。

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参考文献：

1.Nganou-Makamdop et al., Translocated microbiome composition determines immunological outcome in treated HIV infection, Cell (2021).

2.Dubourg, G., Surenaud, M., Le´ vy, Y., Hu¨ e, S., and Raoult, D. (2017). Microbiome of HIV-infected people. Microb. Pathog. 106, 85–93.

3.Yatsunenko, T., Rey, F.E.,et al. (2012). Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature 486, 222–227.

题图来源：站酷海洛 Plus