Science：延长小鼠寿命 50%！提升 VEGF 水平可

丁香学术2021-09-08

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导读

血管系统是机体所有器官共享的最大的细胞网络，体内的所有细胞都依赖于血管（Blood Vessels, BVs）提供氧气和其他营养物质，还要借助其清除废物。

与其他器官一样，随着衰老，血管也会经历与功能下降相关的生物学过程。因此，与年龄相关的血管功能的丧失很可能会影响其他器官的生物学功能，从而引发「血管衰老论」，即血管老化是衰老的主要驱动因素。尽管有类似的假说，但实验证据仍然有限。

「血管衰老论」主要基于血管功能的受损可能会扰乱器官内稳态，从而导致与年龄相关的衰弱和疾病的发生，包括动脉硬化、动脉粥样硬化等心血管疾病，并且其发病率随年龄增长而增加。因此，对抗血管衰老也可能是一种有效的缓解机体衰老的策略。

血管内皮生长因子（VEGF）可在许多成人组织中产生，是一种具有血管相关功能和非血管功能的高度多效生长因子，除了血管生成活性，VEGF 还在控制血管通透性、维持新形成血管的存活、维持器官特异性血管特征等方面发挥重要作用。既往研究表明，改善 VEGF 信号通路可影响肝脏再生和骨骼肌的运动能力，但 VEGF 是否参与衰老以及其与衰老相关生物学特征之间的关系仍然是未知的。

2021 年 7 月 30 日，以色列耶路撒冷希伯来大学医学院的研究团队在国际顶尖期刊 Science 发表了题为 Counteracting age-related VEGF signaling insufficiency promotes healthy aging and extends life span 的研究性文章，证明了血管老化是机体老化的一个等级较高的驱动因素，其中 VEGF 信号不足是多器官衰老的关键，提示提升 VEGF 水平可能提供全面的对抗衰老的保护效应。

图片来源：Science

主要研究内容

VEGF 信号通路的维持可改善组织灌注和氧合

为了确定在衰老过程中不能维持足够的微血管密度是否由 VEGF 信号不足引起，他们采用双转基因「Tet-off」小鼠平台，即将肝细胞产生的转基因 VEGF 持续释放到体循环中。因此，在这些小鼠中，从成年早期到成年中期以及整个生命周期中，其循环 VEGF 水平是稳态下的两倍。

检测结果表明，VEGF 信号在 24 月龄对照组小鼠中受到抑制，但在同窝的 VEGF 小鼠中没有受到抑制，并且其保持了年轻状态的 VEGF 受体 2（VEGF receptor 2, VEGFR2）磷酸化水平。

为了解析 VEGF 蛋白和 VEGF 信号水平在衰老过程中的一致性，他们借助天然诱饵受体，可溶性 VEGF 受体 1（soluble VEGF receptor 1, sFlt1），研究其是否可以捕获 VEGF。纵向监测显示，sFlt1 在血浆中逐渐积聚，到 12 月龄时，sFlt1 水平已经比成年早期高出两倍。

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进一步的检测表明，主动脉、肝中心静脉、肝窦内皮细胞和肌肉毛细血管中 sFlt1 的年龄相关性表达增加被认为是循环 sFlt1 的主要来源。为了证明 sFlt1 加速生成和 VEGF 信号减少之间的因果关系，他们在由内皮特异性驱动转基因和 sFlt1 应答转基因组成的双转基因 Tet-off 系统中条件诱导 sFlt1。结果发现。在成年小鼠中，sFlt1 早期积累到与自然衰老小鼠中产生的水平相当时，肝脏和后肢肌肉中 VEGF 信号进一步减少。

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VEGF 可延长小鼠的健康寿命

随着研究的进行，他们发现，与对照组相比，VEGF 小鼠的中位生存期和最大寿命都有所延长。此外，在大多数 VEGF 老鼠还活着时，对照组小鼠已经开始出现了死亡，这提示在 VEGF 小鼠中，衰老相关的疾病明显减少，也就是说 VEGF 小鼠的健康寿命有所增加，数据表明雄性小鼠寿命延长 48%，雌性小鼠寿命延长 39%延长

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此外，在 VEGF 小鼠中，与年龄相关的体重增加或减轻并不明显，即使在死亡前几周，仍然保持着稳定的体重。进一步的分析显示，VEGF 小鼠的碳水化合物利用率和呼吸商明显高于对照组，这反映了其抵抗了衰老引起的碳水化合物氧化能力的降低。

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VEGF 可改善脂肪组织和肝脏中与年龄相关的不良改变

衰老通常伴随着内脏脂肪沉积的增加和皮下脂肪的减少，这两个过程都有损健康。磁共振成像以及内脏脂肪称重表明对照组小鼠腹腔内脂肪的显著积累。同时，小鼠皮肤切片染色结果也显示，VEGF 小鼠皮下脂肪细胞层数较对照组多，证明了对皮下脂肪丢失的保护作用。

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由于肝脏脂肪变性与肝脏衰老有关，他们进一步在肝脏切片中检测了与衰老相关的 β-半乳糖苷酶 (SA-β-gal) 活性。实验结果表明，VEGF 显著降低了衰老内皮细胞的比例，24 月龄 VEGF 小鼠的衰老内皮细胞数量与 6 月龄对照组小鼠相当。

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VEGF 可防止与年龄相关的肌肉功能失调

衰老与骨骼肌质量的逐渐减少和肌肉力量生成能力的降低也有关。

研究人员对此也进行了检测，结果发现，在 24 月龄对照组小鼠的后肢肌肉中经常观察到细胞错位以及位于中央的核，反映了老年和患病肌肉损伤后的肌肉反应，但在 VEGF 处理的同窝小鼠肌肉中则明显较少。肌膜下定位的线粒体在老年 VEGF 小鼠的肌纤维中更丰富，其在之前的研究中被证明有助于运动诱导的肌肉功能改善。

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为了评估肌肉线粒体结构改变的功能意义，他们比较了年轻和衰老肌肉的耗氧量。结果表明，24 月龄 VEGF 小鼠骨骼肌分离的肌原纤维比年龄匹配对照组的肌原纤维具有更高的基础呼吸速率和最大呼吸速率以及更高的 ATP 生成速率。

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VEGF 可减少炎症和自发肿瘤负担

炎症，或与年龄相关的多器官慢性炎症，是衰老的一个基本标志。他们发现，在大多数老龄对照组小鼠循环白细胞中的粒细胞比例升高，提示持续的炎症。同样地，血清炎症标志物 C 反应蛋白的检测结果也表明，与年龄匹配的对照组相比，24 月龄 VEGF 小鼠 C 反应蛋白水平较低。

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借助组织切片和染色，同样可以观察到年老组 VEGF 小鼠炎症减少的证据：血管周围炎症浸润的数量更少，坏死炎症灶更少，以及肝脏和内脏脂肪细胞中 CD45 阳性免疫细胞数量减少。此外，在小鼠死亡时，与年龄匹配的对照组小鼠相比，VEGF 小鼠检测到的肿瘤病变更少，这一发现也消除了转基因 VEGF 可能增强肿瘤发生的担忧。

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结语

与衰老相关的过程可发生在机体的不同生物学层面，不仅在细胞层面，而且还包括器官支持系统层面，这项研究提示血管衰老在机体衰老中发挥了关键作用。

此外还表明，微血管稳态的破坏是多器官衰老的关键驱动力，而利用 VEGF 的辅助则可以恢复衰老血管的稳态，在衰老过程中确保适当的血管稳态，可通过减轻主要的年龄相关疾病（如年龄相关体重增加、肝脏脂肪变性、炎症和肿瘤负担增加等）而为机体提供全面的保护。因此，提升 VEGF 水平可以作为保持健康长寿的一种新策略。

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参考文献

1. Grunewald M, et.al. Counteracting age-related VEGF signaling insufficiency promotes healthy aging and extends life span. Science. 2021 Jul 30;373(6554):eabc8479. doi: 10.1126/science.abc8479.

2. S. Rafii, J. M. Butler, B. S. Ding, Angiocrine functions of organ-specific endothelial cells. Nature 529, 316–325 (2016). doi:10.1038/nature17040pmid:26791722.

3. T. Licht, et.al. VEGF preconditioning leads to stem cell remodeling and attenuates age-related decay of adult hippocampal neurogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 113, E7828–E7836 (2016). doi:10.1073/pnas.1609592113pmid:27849577