Cell：双歧杆菌再显奇效！促进免疫系统发育，就在出生后的这

丁香学术2021-09-08

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自身免疫性疾病是免疫系统对自身抗原做出免疫反应从而导致自身组织损伤或功能障碍而引起的一系列疾病。由于自身免疫性疾病的确切发病机制尚不清楚，目前也只是进行早期治疗干预，以防止疾病的发展。

来自瑞典卡罗琳斯卡大学医院及研究所妇女儿童健康中心的 Petter Brodin 教授领衔的研究团队在 Cell 发表了题为 Bifidobacteria-mediated immune system imprinting early in life 的研究性论文。研究结果表明：新生儿的肠道菌群会影响其自身免疫系统的发育，而减少全身炎症的关键窗口期就在于出生后的几个月时间里。研究中通过额外补充双歧杆菌，可以协助新生儿消化吸收母乳中的人乳低聚糖（HMO），其代谢产物可以调节免疫细胞的发育。

图片来源：Cell

背景介绍

肠道微生物与人体健康息息相关，肠道微生物对宿主的影响主要与微生物代谢有关，而肠道微生物的组成也会影响其代谢行为。随着年龄的增长，肠道微生物在体内多样性和组成会随之变化，肠道微生物多样性在儿童时期逐渐增加，然后在青春期和成年期达到相对稳定的状态。

通常，定植于肠道的微生物主要帮助代谢外源和内源性物质为宿主提供可利用的营养物质。另外，这些代谢物也可以影响宿主细胞的基因表达。代谢活动以及代谢产物与机体免疫系统的成熟具有极为密切的联系。双歧杆菌为革兰阳性厌氧杆菌，是肠道中重要的生理菌属，在维持宿主健康中起着重要作用，它在肠道内的富集是宿主健康的重要标志之一。

在婴幼儿期，由于我们人体缺少葡萄糖苷酶，无法消化母乳中丰富的 HMO。但肠道中的双歧杆菌等有益菌能特异性代谢 HMO，因此相较于其他病原菌具有营养优势。

在之前的研究中双歧杆菌能够稳定、持续地定植并重塑母乳喂养婴儿的肠道微生物群，从而降低肠道炎症的标志物，但其中的联系还未知。这项研究正是对其中的关系进行了揭秘。

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主要内容

首先，该研究对采集到的血液中免疫细胞进行流式分析，并检测了活化和分化的标记物。此外还对 355 种独特的血浆蛋白进行了量化。这些数据详细记录了出生后婴儿免疫系统发育的变化过程。结果表明，黏膜特异性记忆 CD4+ T 细胞接触到抗原，在血液中扩张，与新生肠道免疫系统中的 NK 细胞和单核细胞发生相互作用。

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研究者将上述抗原与肠道微生物相联系，对其中婴儿的粪便样本进行了鸟枪法宏基因组测序。结果表明，肠道微生物的组成在婴儿刚出生时变化很大，但随着时间的推移越来越稳定。其中，双歧杆菌在母乳喂养婴儿的肠道中增殖，并有可能影响免疫系统发育的轨迹。因此，研究者继续研究了两者关系及其影响的后果。

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研究者比较了具有丰富双歧杆菌和缺少双歧杆菌的婴儿的免疫系统状态。研究显示，在缺乏双歧杆菌的婴儿血液中，中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、浆母细胞和记忆性 CD8+T 细胞的数量增加，表明先天性和适应性免疫激活。相反，肠道双歧杆菌丰富的婴儿表现出非经典单核细胞，以及表达 CD39 受体的比例更高。

进一步研究发现，双歧杆菌低丰度的婴儿还表现出肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、肠道炎症的关键介质 IL-17A 和细胞因子 IL-13 水平的升高。而双歧杆菌高丰度的婴儿，Treg 相关细胞因子 IL-27 和 IL-10 以及内源性 IL-1 抑制剂 IL1RA 水平升高。

通过上述差异发现，在生命最初几个月里，双歧杆菌如果不能在肠道定植或增殖的情况下，婴儿出现全身或肠道炎症，激活的免疫细胞频率在增加，说明全身免疫失调的调节细胞水平降低。

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而 HMO 的代谢又会怎样影响我们免疫系统的发育呢？研究发现，双歧杆菌等有益菌能够表达的 HMO 利用基因与全身炎症的减少相关。研究者通过给婴儿投喂 EVC001（一种双歧杆菌株）的方式进一步评估了这种相关性。

结果显示，母乳喂养的婴儿中，EVC001 可以沉默肠道 T 辅助细胞 2（Th2）和 Th17 反应。不仅如此，EVC001 还会有助于免疫系统产生更多的干扰素 IFN-β，能够帮助机体控制炎症和清除感染。

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通过对两组婴儿样本的粪便代谢物的分析，发现这些粪便样本中共有 564 种生物化学物质存在显著差异。另外，EVC001 在代谢 HMO 后，代谢产物吲哚乳酸（ILA）还会放大一种名为 Galectin-1 的免疫调节因子，从而有效地使 Th2 和 Th17 沉默。而 Galectin-1 则是这些肠道有益菌发挥抗炎作用的关键。

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结语

综上所述，在生命的最初几月里，肠道微生物群的定植在免疫系统的发育中起着不可或缺的作用。那些能够表达 HMO 利用基因的细菌，如双歧杆菌，在母乳喂养的婴儿中的肠道中具有营养优势，并通过抑制炎症反应来影响免疫-微生物的相互作用。代谢物 ILA 直接调节影响 Th2 和 Th17 细胞。

这项研究强调了在免疫发展的关键窗口期阶段，早期微生物组定植的重要性。而在这个阶段通过为婴儿肠道微生物的补充对幼儿免疫系统的发育具有潜在的好处。

图片来源：站酷海洛

如今，在一些地区，儿童青少年患自身免疫性疾病的发病率正在上升。「这一研究成果的潜在应用之一是找到预防方法，帮助免疫系统建立调节机制来降低日后过敏、哮喘和自身免疫疾病的风险。」这篇论文的通讯作者、儿科医生 Peter Brodin 说，「并且我们认为，除了预防，这项研究发现的机制最终还可能找到治疗这些疾病的新方法」。在研究的最后，研究者还提到要计划开展一项改善肠道菌群的试验，最终希望帮助所有的婴儿在出生之时就拥有更健康的免疫系统。

期待他们能在接下来的工作中带来好消息！

参考资料：

[1] Henrick B M, Rodriguez L, Lakshmikanth T, et al. Bifidobacteria-mediated immune system imprinting early in life[J]. Cell, 2021. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.030

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