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「吃货」的最高境界:饿起来连自己都吃

丁香园

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有点儿惊悚?别担心,下面要讲述的不是一个恐怖故事,而是在每个人身上每天都发生的故事——自噬(Autophagy)。

细胞自噬简单来说就是细胞自己吃自己,通过消化自己内部的垃圾,维持内环境的稳定。看似自取灭亡,实则釜底抽薪。自噬作为细胞重要机制,与个体成长、发育、分化、衰老密切相关,其功能的紊乱往往会导致肿瘤、神经退行性疾病、微生物感染、炎症等疾病的发生。

然而,这一重要的现象直到 2016 年日本细胞生物学家大隅良典获得诺贝尔奖才开始得到广泛关注。

纵观近年来发表的众多文章,很多疾病都与自噬密切相关,正在埋头苦干的你是否也在研究自噬呢?是否仍在「迷宫」般的信号通路中迷失自我呢?

下面,我们梳理了自噬中的关键蛋白,希望让你的研究思路更加清晰。

一个完整的自噬包括自噬启动、自噬体形成、自噬溶酶体形成,降解及再利用。参与的主要蛋白复合物包括:ATG1/ULK 蛋白激酶复合物、PI3K 蛋白激酶复合物、ATG8 泛素样蛋白结合系统、ATG12 泛素样蛋白结合系统以及 ATG9 循环系统。

开启自噬

参与者:ATG1/ULK 复合物、PI3K 复合物、LC3 募集以及 p62 的结合

Beclin 1 是 Ⅲ 类 PI3K 复合物的亚基,Beclin 1 与自噬前体的结合启动自噬体的形成,因此该蛋白是自噬体形成所必须的。而且,在哺乳动物中鉴定的第一个介导自噬的重要基因就是 Beclin 1 基因,它具有抗肿瘤和抗感染的功能。Beclin 2 是与 Beclin 1 相关的卷曲螺旋蛋白。研究认为 Beclin 2 与抗凋亡蛋白 Bcl-2 相互作用并在自噬中发挥作用。

自噬体形成

自噬体形成主要包括 ATG12 泛素样结合系统以及 LC3/ATG8 蛋白结合系统。

ATG5 与 ATG12 的结合是形成自噬体所必须的。ATG5 在死亡肿瘤细胞中高表达,因此成为抗肿瘤治疗成功与否的重要指标,而 ATG12-ATG5-ATG16L 复合物的形成对自噬隔离膜的延伸是至关重要的。

LC3 是 Atg8 在哺乳动物细胞中的同源物,LC3B-I(定位于胞浆) 与磷脂酰乙醇胺(PE)共价连接并插入到自噬体的双层膜中形成 LC3B II。LC3 偶联到自噬体上以及 LC3-I 转换成 LC3-II,已被用来作为自噬评价和测定的公认指标。

自噬溶酶体形成

自噬体与溶酶体的直接融合形成自噬溶酶体,形成过程中主要是 LAMP1、Rab7、UVRAG 和 Rubicon 的参与。

降解及再循环利用

ATG9 作为唯一的整合膜蛋白参与自噬体的形成,被认为在自噬相关通路中具有膜载体作用。被 ATG1 调控,研究发现 ATG9 可以在线粒体和自噬前体结构中迁移。

另外,自噬的信号传导通路中还受到很多蛋白的正向和负向调控。

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