Science 期刊不得不看的亮点研究整理集合（7月）

2019 年 7 月份结束啦，7 月份 Science 期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

Science：南开大学曹雪涛团队揭示 hnRNPA2B1 识别病毒 DNA 并促进 IFN-α/β 产生

过模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）识别病毒核酸可触发宿主对病毒的先天免疫应答。这导致促炎细胞因子和 I 型干扰素的产生，其中 NF-κB 信号转导调节促炎细胞因子的产生，干扰素调节因子（interferon regulatory factor, IRF）信号转导介导 I 型干扰素（IFN-I）的产生。通常而言，一旦 DNA 病毒进入宿主细胞，它们就会在宿主细胞核内释放并复制它们的基因组 DNA。然而，在细胞核内识别源自病原体的 DNA 的过程仍然是个谜。

迄今为止，人们仅提出一种称为 γ- 干扰素诱导蛋白 16（IFI16）的蛋白可识别细胞核内的 DNA 病毒并激活 IFN-I 的产生和炎症反应。鉴于宿主细胞在细胞核中经常遇到源自病原体的 DNA，因此科学家们想要鉴定出细胞核中其他未被描述的促进 IFN- 1 产生的起始因子。

在一项新的研究中，中国南开大学曹雪涛（Xuetao Cao）院士及其团队研究了与单纯疱疹病毒 - 1（HSV- 1）的基因组 DNA 结合的核蛋白，以及与在病毒感染后迁移到细胞质中的核蛋白。相关研究结果于 2019 年 7 月 18 日在线发表在 Science 期刊上，论文标题为 「Nuclear hnRNPA2B1 initiates and amplifies the innate immune response to DNA viruses」。

曹雪涛团队发现 hnRNPA2B1（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1, 异质核核糖核蛋白 A2B1）是限制 DNA 病毒感染的 IFN-I 产生的核起始因子。在细胞核中直接识别源自病原体的 DNA 后，hnRNPA2B1 转移到细胞质中，从而引发先天性免疫反应。hnRNPA2B1 随后同时促进诸如 CGAS、IFI16 和 STING mRNA 之类的 mRNA 进行核 - 质转移（nucleo-cytoplasmic translocation，即从细胞核转移到细胞质）并在细胞质中表达，这能够扩大抗病毒先天免疫信号转导。

这些研究人员报道 hnRNPA2B1 识别致病性 DNA 并扩大 IFN-α/β 产生。一旦遭受 DNA 病毒感染，位于细胞核中的 hnRNPA2B1 感知病毒 DNA，发生同源二聚化，然后在精氨酸脱甲基酶 JMJD6 的作用下在 Arg226 位点发生去甲基化。这导致 hnRNPA2B1 从细胞核转移到细胞质中，在细胞质中，它激活 TBK1 -IRF3 通路，从而导致 IFN-α/β 产生。

原文检索：doi:10.1126 /science.aav0758

Science：基因编辑大牛张锋开发出 RESCUE 技术，可扩大 RNA 编辑能力

基于 CRISPR 的工具彻底改变了我们靶向与疾病相关的基因突变的能力。CRISPR 技术包括一系列不断增长的能够操纵基因及其表达的工具，包括利用酶 Cas9 和 Cas12 靶向 DNA，利用酶 Cas13 靶向 RNA。这一系列工具提供了处理突变的不同策略。鉴于 RNA 寿命相对较短，靶向 RNA 中与疾病相关的突变可避免基因组发生永久性变化。此外，使用 CRISPR/Cas9 介导的编辑难以对诸如神经元之类的某些细胞类型进行编辑，因而需要开发新策略来治疗影响大脑的破坏性疾病。

在一项新的研究中，美国麻省理工学院麦戈文脑科学硏究所研究员、布罗德研究所核心成员张锋（Feng Zhang）及其团队如今开发出一种称为 RESCUE（RNA Editing for Specific C to U Exchange, C→U 交换特异性的 RNA 编辑）的策略。相关研究结果于 2019 年 7 月 11 日在线发表在 Science 期刊上，论文标题为 「A cytosine deaminase for programmable single-base RNA editing」。

RESCUE 显著地扩展了 CRISPR 工具能够靶向的范围，包括蛋白中可修饰的位点，比如磷酸化位点。这些位点充当蛋白活性的开启 / 关闭开关，而且主要存在于信号分子和癌症相关通路中。

原文检索：doi:10.1126 /science.aax7063

Science：靶向神经酰胺双键可改善胰岛素抵抗和脂肪肝

胰岛素抵抗和脂肪肝是糖尿病和心脏病的主要危险因素。在一项新的研究中，来自美国、巴西、澳大利亚和文莱的研究人员发现一种小的化学变化 --- 改变两个氢原子的位置 --- 使得健康的小鼠和具有胰岛素抵抗性和脂肪肝的小鼠之间存在差异。进行这种改变可以阻止摄入高脂肪饮食的小鼠出现这些症状，并且逆转肥胖小鼠中的前驱糖尿病（prediabetes）。相关研究结果于 2019 年 7 月 4 日在线发表在 Science 期刊上，论文标题为 「Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis」。

这些研究人员通过让一种称为二氢神经酰胺去饱和酶 1（dihydroceramide desaturase 1, DES1）的酶失活来改变代谢疾病的轨迹。这样做可阻止这种酶从称为神经酰胺的脂肪脂质中移除两个氢原子，因而具有降低体内神经酰胺总量的作用。DES1 的作用是通常将一个保守的双键插入到神经酰胺和其他主要鞘脂类的主链中。

这一发现突出了神经酰胺在代谢健康中的作用，并指出 DES1 是一种 「可被药物靶向的」 靶标，可能能够用于开发治疗前驱糖尿病、糖尿病和心脏病等代谢紊乱的新方法。

原文检索：doi:10.1126 /science.aav3722; doi:10.1126 /science.aax6594

Science：重磅！利用疫苗增强 CAR-T 细胞治疗实体瘤的疗效，可完全清除 60% 小鼠体内的实体瘤

一种有希望的治疗某些类型癌症的新方法是对患者自身的 T 细胞进行编程，使得它们能够破坏癌细胞。这种称为 CAR-T 细胞疗法的方法目前可用于抵抗某些类型的白血病，但是到目前为止它还不能很好地治疗实体瘤，如肺肿瘤或乳腺肿瘤。

如今，在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员开发出一种新的方法对这种疗法进行改进，使得它可用作一种抵抗几乎任何癌症类型的武器。具体而言，他们开发出一种疫苗，它可显著地增强抗肿瘤 T 细胞群体，并且允许这些 T 细胞大力地侵入实体瘤中。相关研究结果发表在 2019 年 7 月 12 日的 Science 期刊上，论文标题为 「Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor」。

在一项针对小鼠的研究中，这些研究人员发现他们能够完全清除 60% 的在接受 CAR-T 细胞治疗的同时还接受了强化疫苗接种的小鼠体内的实体瘤。在治疗实体瘤时，这些接受基因改造的 T 细胞独自地几乎没有效果。

论文通讯作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所副主任 Darrell Irvine 说道，「通过添加一种疫苗，对存活没有影响的 CAR-T 细胞治疗经这种疫苗强化后可导致一半以上的小鼠发生完全缓解。」

原文检索：doi:10.1126 /science.aav8692; doi:10.1126 /science.aax6331

Science：揭示哺乳动物两性存在性别偏好性的基因表达

在一项新的研究中，来自来自美国怀特黑德研究所、麻省理工学院和哈佛医学院的研究人员发现了雄性和雌性哺乳动物在基因表达上的全基因组差异。相关研究结果发表在 2019 年 7 月 19 日的 Science 期刊上，论文标题为 「Conservation, acquisition, and functional impact of sex-biased gene expression in mammals」。

哺乳动物性别之间的生理差异通常很容易发现 --- 除了涉及生殖的器官之外，还有骨骼和面部毛发的差异，以及身高差异。之前的研究和观察性证据也表明大脑的工作方式也可能存在一些差异。但是基因表达方面的差异呢？在这项新的研究中，这些研究人员报道这方面的研究很少，这是一个问题 --- 近期的研究表明，存在许多基于性别的健康问题。比如，女性更容易患自身免疫疾病。男性更可能患上心血管疾病。

为了理解为何存在这种差异，医学科学家们需要更好地理解基因组中基于性别的差异。为了更多地了解基于性别的基因表达，这些研究人员对四种非人类哺乳动物 --- 大鼠，小鼠，猕猴和狗 --- 的两种性别的 RNA 进行了测序。作为他们的研究工作的一部分，他们测试了每种动物的不同组织，以确保每个胚层都得到代表。他们还对来自所有最重要器官的组织进行了测序。然后，他们将他们发现的数据与在基因型组织表达联盟（Genotype Tissue Expression Consortium）数据库中存储的从人类受试者中收集的类似数据进行比较。

这些研究人员在每种组织中发现了数百个保守的性别偏好性基因表达（gender-biased gene expression）的例子。仅举一个例子，他们发现与人类平均身高相关的 12% 的性别差异可归因于保守的性别偏好性基因表达。他们指出，这些发现很重要，这是因为它们证实基因表达中的性别偏好性能够直接导致性状差异。

原文检索：doi:10.1126 /science.aaw7317

Science：靶向白细胞中的 IRE1α–XBP1 信号通路抑制前列腺素合成，改善疼痛治疗

组织损伤触发由免疫细胞协调的快速局部反应，这决定了炎症的维持和消退，因而也就决定了是否从功能损伤和疼痛中恢复。这种炎症过程需要高水平的蛋白合成、折叠、修饰和运输，这些事件都受到内质网（ER）的调节。过量的蛋白合成和处理可导致错误折叠的蛋白在内质网中积累，从而引起一种称为 「内质网应激（ER stress）」 的细胞状态和随后的未折叠蛋白反应（UPR）的激活。IRE1α–XBP1 信号通路是 UPR 的一个进化上保守的分支，在维持内质网稳态的同时控制着各种免疫代谢过程。

然而，在组织损伤和炎症期间，白细胞中 IRE1α–XBP1 信号转导的生理 学后果仍然在很大程度上未被探索。IRE1α–XBP1 信号转导介导骨髓细胞中促炎细胞因子的快速诱导。这种信号通路还参与脂质代谢过程的调节，这些脂质代谢过程对于健康和疾病中的免疫细胞功能进行编程是至关重要的。尽管如此，白细胞中的 IRE1α–XBP1 活化是否会调节由炎症过程引起的疼痛尚未得到研究。有效控制术后疼痛的药品稀缺促进了阿片类药物的使用，这进而在美国引起阿片类药物危机。鉴定出赋予免疫细胞强有力的镇痛属性的关键分子途径可能会导致人们开发更有效和更安全的疼痛治疗策略。

在一项新的研究中，来自美国、西班牙、巴西和日本的研究人员研究了白细胞内在的 IRE1α–XBP1 信号转导是否控制参与炎症和疼痛产生的转录和代谢程序。相关研究结果发表在 2019 年 7 月 19 日的 Science 期刊上，论文标题为 「IRE1α–XBP1 signaling in leukocytes controls prostaglandin biosynthesis and pain」。对由模式识别受体激活的小鼠骨髓来源的树突细胞进行的 转录组学分析揭示出 IRE1α 对于参与类花生酸（eicosanoid）代谢的基因网络的最佳表达是必需的。IRE1α 缺乏减弱了对激活的骨髓细胞中的前列腺素 - 内过氧化物合酶 2（Ptgs2 /Cox- 2）和前列腺素 E 合酶（Ptges/mPGES- 1）的正常诱导。这反过来降低了骨髓细胞产生包括促疼痛脂质介质 PGE2 在内的多种前列腺素的能力。

这些研究人员确定，在通过 IRE1α 激活后，转录因子 XBP1 的功能形式与人 PTGS2 和 PTGES 基因结合，从而直接诱导它们的表达并实现稳健的 PGE2 产生。白细胞中 IRE1α 或 XBP1 的选择性丧失降低在遭受促炎性刺激信号攻击时体内的 PGE2 生物合成，并且降低 PGE2 依赖性的内脏疼痛模型和术后疼痛模型中的疼痛相关行为。通过使用小分子抑制剂阻断 IRE1α 激活在所评估的这两种疼痛模型中引起类似的镇痛作用。

原文检索：

doi:10.1126 /science.aau6499

doi:10.1126 /science.aay2721

Science：N - 豆蔻酰化蛋白质量控制机制

人们早就知道蛋白的稳定性受其 N - 末端氨基酸残基的影响，并且在过去三十年中大量的研究工作已描述了一系列 N - 端规则（N-end rule）途径，这些途径通过 N - 末端的蛋白降解子基序让其所在的蛋白遭受降解。

近期，美国哈佛医学院的 Itay Koren、Stephen J. Elledge 及其团队开发出全局蛋白稳定性 - 多肽组（Global Protein Stability- peptidome）技术，并利用它描绘了一组位于蛋白 C - 末端的蛋白降解子。在一项新的研究中，这些研究人员采用这种方法来探究了人类 N - 末端组（N terminome）的稳定性，从而允许他们以一种无偏见的方式重新评估他们对蛋白降解子途径的理解。相关研究结果发表在 2019 年 7 月 5 日的 Science 期刊上，论文标题为 「A glycine-specific N-degron pathway mediates the quality control of protein N-myristoylation」。

对人类 N - 末端组的稳定性分析取得两个主要发现：UBR 家族 E3 连接酶的扩展库包括以在一个完整的起始蛋氨酸之后的精氨酸和赖氨酸开始的底物；更值得注意的是，位于 N - 末端的甘氨酸能够充当一种强大的蛋白降解子。

这些研究人员建立了人胚胎肾 293T 报告细胞系，在这种细胞系中，带有一种称为 N - 末端甘氨酸的蛋白降解子的不稳定肽与绿色荧光蛋白（GFP）融合在一起，随后进行 CRISPR 筛选以鉴定出所涉及的降解机制。这些筛选鉴定出两种由相关的底物衔接蛋白 ZYG11B 和 ZER1 定义的 Cul2 Cullin-RING E3 连接酶复合物，而且这两种复合物冗余地作用于具有 N - 末端甘氨酸的目标底物，从而让它们被蛋白酶体降解。此外，通过对作为例子加以说明的底物进行饱和诱变，他们确定了由 ZYG11B 和 ZER1 特异性识别的优选 N - 末端甘氨酸蛋白降解子的组成。

原文检索：doi:10.1126 /science.aaw4912

Science：内质网自噬让细胞保持健康

内质网自噬（ER-phagy）靶向易聚集蛋白位于内质网中的结构域（即内质网结构域）并将它们押送到自噬体中以便将它们递送至液泡或溶酶体中进行降解。当诱导内质网自噬时，内质网自噬受体将它们的结合伴侣 --- 酵母中的 Atg8 或哺乳动物中的 LC3 --- 招募到内质网的离 散位点上，从而促进自噬体形成。这些位点形成于高度动态的由 Lnp1 加以稳定的管状内质网网络上，其中 Lnp1 是一种位于管状内质网连接处的保守蛋白。尽管内质网自噬发生在连续内质网网络的离散位点上，但是将内质网装载到自噬体中的受体分散于这个内质网网络中 。内质网上的特定位点如何成为内质网自噬的靶标尚不清楚。

基于此，在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校、匹兹堡大学、挪威奥斯陆大学和荷兰格罗宁根大学的研究人员推断细胞质组分可能与内质网自噬受体一起发挥功能以便确定这些位点。COPII 包被亚基是这些因子的候选对象，这是因为已知它们将膜结构域与 剩下的占大部分的内质网结构域分离开来。注定要离开内质网的正确折叠蛋白被 COPII 包被货物衔接复合物（COPII coat cargo adaptor complex）Sec24 -Sec23 包装到从内质网出芽并运输到高尔基体的运输囊泡（transport vesicle）中。相关研究结果发表在 2019 年 7 月 5 日的 Science 期刊上，论文标题为 「A COPII subunit acts with an autophagy receptor to target endoplasmic reticulum for degradation」。

这些研究人员发现了 COPII 货物衔接复合物 Lst1 /SEC24C-Sec23 在靶向内质网结构域进行自噬方面的非常规功能。Lst1 /SEC24C 介导的内质网自噬是由营养剥夺或者易聚集蛋白的表达所诱导的。在后一种情况下，内质网自噬阻止内质网中的蛋白聚集。含有 Lst1 /SEC24C- Sec23 的内质网自噬位点（ER-phagy sites, ERPHS）的形成需要 Lnp1 加以稳定的内质网连接（ER junctions）。

ERPHS 不同于含有 Sec24 -Sec23 的内质网出口位点（ER exit sites, ERES），其中后者从经典的 COPII 包被的运输囊泡上出芽。因此，这些研究结果表明 COPII 货 物衔接复合物将不同的货物（ER 结构域或输出的蛋白）包装到膜中，随后被引导到不同的途径：内质网自噬或分泌途径。Lst1 /SEC24C-Sec23 和 Sec24 -Sec23 货物衔接复合物能够通过与内质网跨膜蛋白 --- 内质网自噬受体或输出的蛋白 --- 的细胞质结构域发生相互作用来分 选不同的货物。这些不同的内质网运输途径受到各自的应激反应途径的调节。内质网自噬依赖于 TOR 依赖性自噬转录调节因子，而分泌途径中的蛋白稳态受到未折叠蛋白反应的调节。

原文检索：doi:10.1126 /science.aau9263

Science：揭示哺乳动物卵母细胞中的非中心体纺锤体组装机制

哺乳动物胚胎经常异常发育，从而导致流产和遗传性疾病，如唐氏综合症。胚胎发育异常的主要原因是卵子减数分裂过程中的染色体分离错误。与体细胞和雄性生殖细胞不同的是，卵子通过一种缺乏中心体的特化微管纺锤体分离染色体。典型的中心体由一对被中心粒周围材料包围的中心粒组成，并且是中心体纺锤体（centrosomal spindle）的主要微管组织中心。人们对哺乳动物卵子中的非中心体纺锤体（acentrosomal spindle）是如何组装的知之甚少。

尽管缺乏中心体，但哺乳动物卵子表达许多中心体蛋白。在一项新的研究中，德国研究人员着重系统性地探究了这些中心体蛋白如何定位到非中心体纺锤体，以便组装哺乳动物卵子中的微管。相关研究结果近期发表在 Science 期刊上，论文标题为 「A liquid-like spindle domain promotes acentrosomal spindle assembly in mammalian oocytes」。

原文检索：doi:10.1126 /science.aat9557

两篇 Science 论文指出新的治疗性食品可促进营养不良儿童的肠道微生物组健康发育

<font><b><br /></b></font>在孟加拉国进行的一项初步临床试验中，一种专为修复营养不良儿童的肠道微生物组而设计的新型治疗性食品优于标准疗法。

来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院和孟加拉国腹泻疾病研究国际中心等研究机构的一个跨学科研究团队采取了一种新方法来解决儿童营养不良这一紧迫的全球健康问题。他们的方法着重关注于通过使用负担得起的文化上可接受的食物中存在的成分选择性地促进关键的促生长的肠道微生物的健康发育。他们的研究支持这样一种观念，即婴儿和儿童的健康成长与他们出生后的肠道微生物群落的健康发育密不可分。

相关研究结果发表在 2019 年 7 月 12 日的 Science 期刊上的两篇论文中，论文标题分别为 「Effects of microbiota-directed foods in gnotobiotic animals and undernourished children」 和 「A sparse covarying unit that describes healthy and impaired human gut microbiota development」。

论文通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院基因组科学与系统生物学中心主任 Jeffrey I. Gordon 博士说道，「我们发现与健康儿童相比，营养不良的儿童具有不完全形成的肠道微生物群落。因此，我们着手开发治疗性食品来修复这种 [肠道微生物群落] 不成熟现象，并确定这种修复是否会恢复健康生长。」

原文检索：

doi:10.1126 /science.aau4732

doi:10.1126 /science.aau4735

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