10.21 华中科技大学 Nature 子刊揭示精母细胞中逆转录转座子沉默的分子机制

① 华中科技大学 Nature 子刊揭示精母细胞中逆转录转座子沉默的分子机制

哺乳动物转座子（TEs）是一类可以在基因组自主移动的 DNA 片段，在短期内，TEs 激活也可威胁基因组完整性，进而导致肿瘤发生、病理性发育以及不育的发生。因此研究雄性生殖细胞中转座子的沉默机制对治疗男性不育有重要的临床价值。

来自华中科技大学同济医学院生殖健康研究所袁水桥教授利用条件性基因敲除策略，在小鼠生殖细胞中特异性的敲除了 Uhrf1 基因，发现敲除小鼠完全不育，睾丸显著性变小，附睾中完全没有精子。

进一步表型分析发现，敲除小鼠的生精细胞发育停滞在减数分裂前期（Prophase I）的粗线期精母细胞阶段，表明 UHRF1 调控精母细胞减数分裂进程。

该研究揭示了精母细胞减数分裂过程中逆转录转座子沉默的分子机制，创新性的提出了 UHRF1 作为分子纽带，通过调控 DNA 甲基化、组蛋白修饰和 piRNA 通路来抑制精母细胞中逆转录转座子的异常激活。该研究对临床上治疗和诊断由基因突变引起的男性非梗阻性无精子症有重要的指导意义。

原文检索：UHRF1 suppresses retrotransposons and cooperates with PRMT5 and PIWI proteins in male germ cells

② Science 揭示基因 Shisa7 控制着苯二氮平类药物的镇定神经作用

在 1999 年至 2017 年之间，在美国因过量服用安定（Valium，又称为苯甲二氮，或地西泮）和其他苯二氮平类药物死亡的人数增加了 10 倍。多年以来，科学家们一直认为，这些用于治疗焦虑症、肌肉痉挛和睡眠障碍的强效镇静剂独自地起着镇定神经的作用。

如今，在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院（NIH）的研究人员发现这种对这类药物及其影响的神经回路的看法可能必须改变。通过研究小鼠，他们发现这可能需要一个「粘性」基因的帮助，这个基因被命名为 Shisa7。

后续研究人员计划更详细地探究 Shisa7 在抑制性神经回路和其他神经系统疾病中可能发挥的作用。

原文检索：Shisa7 is a GABAA receptor auxiliary subunit controlling benzodiazepine actions

③ Nature 揭示 SDH 缺陷型胃肠道间质瘤产生机制

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）是一种软组织癌（肉瘤）。大多数 GIST 病例是基因突变引起的。人们可以利用药物高效地靶向这些发生突变的基因来抑制它们编码的促进癌症产生的酶的活性。不过，据估计，有 10% 到 20% 的 GIST 病例没有可识别的或可靶向的突变。

如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、布罗德研究所、麻省总医院和达纳法伯癌症研究所的研究人员研究了一种缺乏典型致癌突变但失去了一种称为 SHD 的酶复合物功能的 GIST 形式。他们发现过量的甲基化会破坏这些肿瘤中的许多绝缘子，从而导致启动开关和致癌基因之间的异常接触。

研究人员还发现一类称为成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂的药物单独使用，或者与一种称为舒尼替尼（sunitinib）的酶抑制靶向药物联合使用，都可抑制实验模型中的肿瘤生长。

原文检索：Altered chromosomal topology drives oncogenic programs in SDH-deficient GIST

④ Nature：揭示线粒体质量控制缺陷可导致心脏病

一个编码腺嘌呤核苷酸转运蛋白（adenine nucleotide translocator, ANT）的基因中的突变会导致很多疾病，比如心脏病和眼肌无力，但是这些突变如何引发疾病的内在机制尚不清楚。

如今，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员揭示了 ANT 的令人惊讶的新功能：ANT 对于一种称为线粒体自噬（mitophagy）---通过清除受损的线粒体，有助于确保线粒体网络的完整性---的质量控制过程至关重要，并且发现导致这种质量控制系统出现缺陷的 ANT 突变最终会导致心脏病。

该研究有助于研究如何抵消对线粒体自噬的抑制，并且最终阻止这些突变引起疾病。

原文检索：The ADP/ATP translocase drives mitophagy independent of nucleotide exchange

⑤ Science 子刊：中和 ITIH1 蛋白有望缓解全身性胰岛素抵抗

当出现代谢应激时，肝脏会释放分泌蛋白加以应对。肝病对全身葡萄糖稳态的影响主要归因于应对代谢应激时出现的分泌蛋白释放失调。将肝脏与全身葡萄糖代谢相关联在一起的分子线索仍然是未知的。

在一项新的研究中，来自韩国首尔国立大学、嘉泉大学、大邱韩医大学和汉阳大学的研究人员发现 G 蛋白α- 13（Gα13）的表达在糖尿病小鼠和人类的肝脏中下降了。在小鼠中仅剔除肝脏中的 Gna13 基因可导致全身性葡萄糖耐受不良。

本研究表明小鼠中的全身胰岛素抵抗是由 Gα13 下调导致的肝脏中 ITIH1 过度分泌引起的，这可通过 ITIH1 中和加以逆转。这些发现可能有助于开发治疗代谢疾病的新策略。

原文检索：Overproduction of inter-α-trypsin inhibitor heavy chain 1 after loss of Gα13 in liver exacerbates systemic insulin resistance in mice