Cell Research | 中科院耿美玉团队揭示我国自主研发抗 AD 药物 GV-971 与肠道菌群之间的作用机制

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，缩写：AD），俗称老年痴呆，是一种神经退化性疾病，常见的早期症状表现为丧失短期记忆。随着疾病逐渐发展，会出现语言障碍、情绪不稳、定向障碍、无法自理等问题，进而逐渐丧失身体机能，患者最终死亡。

一方面，全球有 AD 患者约 5000 万人，且这一数字依然在呈爆发性增长，到 2050 年预计全球将有 1.5 亿人患病。另一方面，在过去十年，有超过一百个 AD 药物临床研发遭遇失败。

放眼全球，所有的大型药企都曾致力于相关药物研发，但困难重重。这一残酷而又尴尬的现实，导致 AD 成为医药界最难攻克的顽疾之一。

之所以造成如此局面，主要还是该病的病因尚未完全解开，目前主流的病因假设主要有两种，分别是 β 淀粉样蛋白假说和 Tau 蛋白假说，而药物研发也主要围绕这两个假说进行。

近期，来自中国科学院上海药物研究所耿美玉团队在 Cell Research 发表题为《Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer's disease progression》的文章，报道了一种新的治疗思路，该文作者研究了肠道菌群与 AD 发病机制之间的关联，通过重塑肠道菌群平衡，进而改善 AD 病情。

图片来源: Cell Research 官网

文章思路

研究者首先探究了 AD 的进展是否与肠道菌群的改变有关。

作者采用了 AD 小鼠模型，发现在 AD 发病过程中，小鼠的肠道菌群组成发生了显著变化；同时，小鼠大脑中 Th1 免疫细胞和 M1 小胶质细胞也发生变化。

图片来源：论文原文

为了进一步确定肠道菌群与大脑免疫细胞和小胶质细胞的关联，研究者采用药物处理肠道菌群，减少肠道微生物丰度。

研究发现，随着肠道菌群的变化，小鼠大脑内 Th1 免疫细胞和 M1 小胶质细胞数量也逐渐减少。同时，同笼饲养的野生型对照小鼠也出现了辨别学习能力下降的表现。这些结果说明肠道微生物的变化会影响 AD 病情进展。

自然地，科研人员设想，对肠道微生物进行干预，或许会具有潜在的治疗意义。

为证实这一假设，研究者采用甘露寡糖二酸（GV-971）喂食小鼠，发现该药物可显著改善实验组小鼠的认知障碍。

进一步分析肠道菌群，发现其肠道菌群的组成有了显著的双向变化；GV-971 处理后，实验组小鼠的 Aβ 蛋白斑块沉积以及 Tau 磷酸化也显著减少。菌群移植实验也证实了相关实验结果。

图片来源：论文原文

进一步研究肠道微生物相关代谢物对宿主免疫系统的影响，结果表明肠道微生物代谢物会影响苯丙氨酸相关途径，而这一变化则会影响 T 细胞分化。通过 GV-971 处理，可以调节氨基酸代谢，从而抑制神经炎症。

本研究聚焦于肠道菌群在 AD 进展中所起的重要作用，通过调控肠道菌群来改善 AD 相关病症，不仅是对 AD 的发病机制有了新的观察角度，也为今后的相关药物研发提供了新的研究策略。

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