清洗并重复：蚊子传播能“重置”疟原虫吗

疟原虫通过蚊子传播后毒性减弱。这是由于清除了寄生虫的表观遗传记忆吗?

疟原虫是一种导致疟疾的寄生虫，它的生命周期非常复杂。它只通过蚊子媒介在人类之间传播，当特殊分化的“配子细胞”被蚊子的血液吸收，并在其肠道内进行有性繁殖时。寄生虫随后迁移到唾液腺，并最终在随后的叮咬中被注射到另一个人体内。

显然，蚊子绝不仅仅是一个“会飞的注射器”;相反，它是寄生虫生命周期的一个组成部分，承载着一系列独特的分化形式和整个过程中唯一的性阶段。

那么，除了在减数分裂期间有机会进行基因重组外，当寄生虫穿过蚊子时还会发生什么变化呢?一个有趣的可能性是表观遗传重置:清除表观遗传记忆，这是控制这种寄生虫的抗原变异、免疫逃避和慢性的关键。菲利普·斯彭斯(Philip Spence)最近在《公共科学图书馆·病原体》(Plos)杂志上发表的一篇观点文章探讨了这一观点。他最近在这一领域进行了一项有趣的研究。

蚊虫叮咬后的毒性

2013年，Spence和他的同事在《自然》杂志上报道，通过蚊子的传播减弱了小鼠疟疾模型P. chabaudi的寄生虫毒性。通过一系列血液传代(小鼠间直接注射，绕过自然途径)感染沙氏疟原虫的小鼠患上了严重的疟疾，而通过蚊子感染寄生虫的小鼠患上了较低的寄生虫血症和一种轻微的慢性疾病。

这些结果与20世纪初的观察结果相一致，当时由恶性疟原虫或间日疟原虫引起的人类疟疾被用来作为治疗梅毒的发热疗法。在这里，如果不经常通过蚊子传播，寄生虫似乎也会变得更加致命。但其生物学机制是什么呢?蚊子体内的寄生虫会发生什么来减弱它们的毒性呢?Spence等人提出了一个被称为pir的主要毒力基因家族的完全重组。

毒力基因重置

Pir基因编码在感染寄生虫的红细胞上表达的变异表面抗原(VSA)。在大多数疟原虫物种中有数百个pirs，它们被认为可以通过定期切换来帮助疟原虫在适应性免疫之前一步逃避免疫。RNA测序显示，在由蚊子叮咬产生的人群中，广泛表达了pirs(在P. chabaudi中称为“cirs”)。相比之下，通过血液通道传播的寄生虫已经缩小到只表达少数显性基因，当它们进入新老鼠体内时，这些显性基因并没有重置。

目前还不清楚这些种群是由单个寄生虫组成的，每个寄生虫都表达一个单独的cir基因，还是由寄生虫同时表达多个cirs的多样性基因组成的。

这些惊人的数据在一些研究人员看来是违反直觉的。如果VSA的进化是为了帮助免疫逃避，那么为什么寄生虫在进入一个新的宿主时，即使是在一个较低的水平上，也会暴露在免疫识别之下，从而暴露它的全部技能呢?按顺序表达一种或几种抗原不是更有利吗?把它们中的大多数保留起来，以便长时间的慢性感染?此外，免疫系统难道不应该更容易地对血传寄生虫的限制性抗原集作出反应，从而更有效地而不是更少地控制感染吗?

作者的反驳观点是，蚊子感染引发了一种更“适当”的免疫反应，这种反应控制了寄生虫血症，而没有由血传代寄生虫引起的过度免疫病理反应。目前尚不清楚这主要是由于VSA的作用，还是其他原因，如红细胞通过受感染红细胞的血液通道前的免疫启动，而不需要肝脏的作用。

高调的、违反直觉的结果常常引起争议，一些研究人员对蚊子衰减的普遍性提出了质疑，他们引用了夏布迪疟原虫的其他菌株，但处理方式略有不同，这些菌株没有表现出如此明显的衰减。还有人提出了毒性减弱的其他解释，而不是基于抗原库。

例如，可能是连续的血液通道倾向于进化出高毒性但传播能力差的基因型，从而在蚊子体内“堵塞”了吗?简而言之，尽管基因表达谱的改变是诱人的，但它不一定是“致命的”。

在野外而不是在实验室

这些都是重要的问题，但同样重要的问题是，这将如何帮助我们理解人类疟疾。在现实世界中(除了一些历史上的梅毒患者外)，人类总是通过蚊虫叮咬感染疟疾。人类疾病主要是由间日疟原虫或恶性疟原虫引起的。间日疟原虫有一个与查巴奥迪类似的pir基因大家族，而恶性疟原虫既有pirs，又有一个独特的被称为vars的变异基因家族。这些编码的显性表面抗原和毒力因子称为恶性疟原虫红细胞膜蛋白1 (PfEMP1)。与其他pir家族相比，var基因变异表达的表观遗传基础得到了更好的描述……那么蚊子也能“抹去表观遗传石板”并重置var表达谱吗?这是一个真正具有医学重要性的问题，因为一组pfemp1在早期感染和疟疾初发宿主中高度表达，被认为与严重和致命疾病有关。

罕见的通过蚊虫叮咬感染恶性疟原虫的志愿者研究确实为这种重置提供了间接证据，因为在上升的人群中发现了许多不同的var转录本。(同样，这是否代表了快速和多样的转换，或在单一寄生虫中表达的多个基因，仍然未知。普遍的观点是，var抗原变异是在每个寄生虫一个基因的情况下发生的，然而体外培养的寄生虫可以表达从单个基因到半打基因的任何东西。如果不及时治疗，这些感染的毒性会比同等的血传感染小吗?

显然需要对这一现象进行进一步的研究。在分子生物学水平上，确定每个蚊子阶段寄生虫的表观遗传特征将是一项优先任务，同时也是一项挑战，因为要获得这些阶段的大量纯量存在技术困难。同时，在宿主病理学水平上，研究未经治疗的人类感染的演变同样困难。然而，接近消灭的情况可能是一个意想不到的礼物，因为当疟疾非常稀少时，相同的寄生虫基因型可以通过无性繁殖传播，就像塞内加尔的Bei等人最近报道的那样。在这里，同样的寄生虫在多个宿主中表达了相似或相同的var基因，这可能提供了迄今为止最有力的证据，证明蚊子的表观遗传重置并没有完全抹掉这块石板。与疟疾生物学中通常的情况一样，这个故事很少是简单的!