Nature 子刊揭示最新特异性抗癌药物组合能有效杀死白血病癌细胞，同时不影响正常血细胞功能
癌细胞通常比正常细胞在代谢上更为活跃，为了获取更多的能量，癌细胞会改变其能量代谢的方式，例如增强线粒体代谢速率、提升代谢酶表达量，或是对糖酵解过程产生依赖性。
然而线粒体靶向化疗药物并非适用于所有类型的癌症治疗。例如卵巢癌细胞对常见线粒体药物的敏感性就偏低，而急性骨髓性白血病的肿瘤细胞对线粒体药物十分敏感。
最近，莱斯大学生物科学院 Natalia Kirienko 教授的科研团队与德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）在 Nature 子刊 Cell Death and Disease 上发表了题为《A mechanism for increased sensitivity of acute myeloid leukemia to mitotoxic drugs》的研究论文。
研究表明，线粒体靶向的抗癌药物和糖酵解抑制剂的联合使用，能够有效地杀死急性骨髓性白血病癌细胞，同时不影响正常血细胞的功能。这项研究可能为白血病患者的个性化治疗带来新希望。
图片来源：Cell Death and Disease
文章重点内容
通过对 NCL- 60 肿瘤细胞系的 9 种不同癌症类型的细胞系进行线粒体化疗药物敏感性筛查，博士后研究员 Svetlana Panina 等人发现白血病细胞株（MOLM- 13, THP- 1, OCI-AML2 和 MV- 4 - 11）对线粒体损伤最为敏感。
研究人员首次发现，低剂量的解偶联蛋白羰基氰化物间氯苯腙（CCCP）与糖酵解抑制剂 2 -DG 的混合物能够有效降低白血病细胞的线粒体代谢活性，降低其能量代谢的偶联效率，并导致癌细胞死亡率超过 80%。而健康的血细胞的死亡率仅为 30% 左右。
但是这一组合药剂对固态肿瘤的效果欠佳，研究显示卵巢癌细胞 OVCAR3 对线粒体药物存在耐药性。
他们还检测了另一种影响线粒体功能的药物 ABT- 199 对急性骨髓性白血病癌细胞的作用。研究发现 ABT- 199 和 2 -DG 联用有良好的协同作用，对白血病癌细胞有一定程度的特异性。
为何白血病癌细胞对 CCCP/ 2 -DG 的组合药剂尤为敏感？
通过对线粒体代谢物检测以及对细胞呼吸功能进行参数分析后，Panina 等人发现，相较于固态肿瘤细胞，急性骨髓性白血病癌细胞中的线粒体代谢活动更强，但是呼吸链偶联效率较低，说明癌细胞的线粒体可能存在质子漏的问题。
联合使用解偶联蛋白和糖酵解抑制剂能够阻断癌细胞获取 ATP 的糖酵解过程，使细胞「饿死」。
线粒体靶向药物与癌症治疗
早在 1948 年，Faber 和 Diamond 等人就首次发现叶酸拮抗剂氨基蝶呤 (Aminopterin，又称 4 - 氨基叶酸) 能够用于有效缓解儿童的白血病症。
长期以来，叶酸类似物 —— 甲氨蝶呤，一直是常用的治疗白血病以及其他癌症的抗肿瘤药物。叶酸在细胞内的一碳代谢过程中发挥着重要的作用。
通过抑制二氢叶酸还原酶、丝氨酸羟甲基转移酶以及其他参与一碳代谢的关键酶的活性，抗叶酸类药物能够阻断细胞内的一碳代谢过程，从而阻碍胸苷酸、嘌呤、氨基酸的合成，并且影响甲基化修饰的过程。
图片来源： Creative Proteomics
近年来，阻断细胞能量供给逐渐成为癌症治疗研究的热门课题。
尽管许多研究表明糖酵解抑制剂具有抑制癌细胞生长的作用，但是有关神经瘤的临床研究发现，糖酵解抑制剂能够引发毒性反应。因而目前研究更集中于探索低剂量糖酵解抑制剂和其他抗癌药物的组合方案。
来自美国威斯康辛医学院的 Kalyanaraman 教授及他的团队就在 Cancer Research 上发表过相关研究：Mito-Q 或 Mito-CP 与糖酵解抑制剂 2 -DG 共同处理乳腺癌细胞能够显著抑制肿瘤生长。
复旦大学附属妇产科医院的孙红博士课题组也发表过有关 2 -DG 和二甲双胍（metformin）的药物组合对卵巢癌细胞生长及细胞周期的影响，该疗法主要是通过激活 p38 MAPK 和 JNK 的信息通路引起细胞凋亡。
此外，2 -DG 和二甲双胍的联合疗法也被成功应用于抑制乳腺癌细胞 MDA-MA- 231 的生长。
图片来源：American Journal of Translational Research
而 Kirienko 教授及她的团队最近发现的用于治疗白血病的糖酵解抑制剂 / 线粒体靶向药物组合实属首次。
Kirienko 教授最近在 MD 安德森癌症中心举办的癌症代谢研讨会上展示了这项研究成果。她表示，她的团队正在对潜在的白血病抗癌药物组合进行高通量筛选。目前他们已经对 36 种抗癌药物组合完成了检测。
希望在不久的将来，抗白血病药物的研发能够取得重大进展。
