恶性胸膜间皮瘤作为一种表观遗传疾病

恶性胸膜间皮瘤(MPM)发生于肺的胸膜腔，由间皮细胞引起。这是一种侵袭性的炎症性癌症，自20世纪60年代早期以来就与接触石棉有关。暴露和MPM发展之间的滞后期是显著的，在任何地方都在20-40年之间。保守估计每年有43000人死于这种疾病。

在MPM中观察到许多表观遗传事件。DNMT1/DNMT3A/DNMT3B均在MPM中过表达，可能导致MPM的生长受到抑制，因此用反义寡核苷酸靶向MPM可能导致肿瘤的发生。一些研究表明MPM与正常胸膜标本相比具有特异性的甲基化特征。甲基化显著改变的基因有ESR1、SLC6A20和SYK。此外，在大量间皮瘤组织样本中发现了WIF-1, SFR(1,2,4)启动子甲基化。甲基化TMS1或hic1的MPM患者总体生存率明显降低。

此外,在一大群MPM患者样本有一个高发的钙粘蛋白和FHIT基因启动子区域的p16,APC1B,P14,RARβ,APC1A, RASSF1A基因和DAPK上有较小程度上的甲基化。患者与DAPK或RARβRASSF1A基因的甲基化有一个短的整体存活率相比,患者只有一个或者没有表观遗传改变。

干细胞多能性的表观遗传促进因子是含有EZH2的PcG组蛋白，而EED是PRC-2的一部分。与正常胸膜相比，MPM患者标本中EZH2过表达。这种增加与存活率降低有关。这些基因的下调或DZnep治疗导致H3K27Me3水平下降。在功能上，MPM细胞的增殖和迁移受到明显抑制。DZNep治疗使肿瘤体积缩小了50%，并降低了RASSF1A、hic1和p21启动子中的H3K27Me3水平。RASSFIA和hic1启动子中的H3K27Me3水平在EZH2或EED基因敲除的细胞中显著降低。

石棉还可以通过p16、CDKN2B和RASSF1的甲基化改变表观基因组，而这些甲基化与石棉暴露显著相关。MT1A的甲基化也与石棉负荷有关。石棉负荷增加与APC、CCND2等细胞周期基因的高甲基化有关。

MPM的表观遗传学治疗

目前对MPM患者的护理标准是培美曲塞和顺铂。一项研究表明，HDi、VPA联合这些药物可以改善MPM细胞系和病人活检细胞的凋亡。在MPM小鼠模型中，这三种药物的组合导致肿瘤生长抑制。在VPA联合阿霉素的II期试验中，MPM患者出现了7个部分反应。

在一项针对晚期癌症SAHA的I期研究中(13例MPM病例)，pbmc中乙酰化增加导致两种部分应答。在II期研究中，PDX101 (Bellinostat)作为一种没有客观反应的单一疗法并不有效。在MPM动物模型中，与未治疗的小鼠相比，panobinostat治疗显著降低了肿瘤生长。迄今为止，最大的间皮瘤试验之一是VANTAGE 14。这是一项III期研究，使用的是vorinostat或安慰剂，研究对象为661名曾接受过化疗的患者。与安慰剂相比，Vorinostat并没有提高生存率，中位生存期分别为31周和27周。然而，无进展生存期得到改善，但与临床无关(来源:欧洲多学科癌症大会)。

MPM细胞系,DAC诱导衰老可能通过增加β牛乳糖也增加了磷酸化γH2AX。此外，DAC通过上调p21水平降低了MPM细胞的存活率。DAC联合VPA在降低MPM细胞存活率和诱导肿瘤抗原表达方面表现出协同作用，从而通过CD8+细胞毒性T细胞增加细胞杀伤。这种组合在体内抑制肿瘤生长，增强免疫反应。DAC可刺激MPM细胞系中多种抗原的表达，如MAGE-1、-2、-3、-4、NY-ESO-1、SSX-2等。在一期试验(6例MPM病例)中，DAC在MPM患者中无反应，但有NY-ESO-1、MAGE3和p16的重新表达。