基因变异能预测多发性硬化患者对克帕松的反应吗？

Copaxone（克帕松）是一种治疗多发性硬化（MS）的药物。人们认为遗传学可能解释了病人对药物反应的变异性。今天发表在《基因组医学》上的一项研究调查了多发性硬化患者对共轴的反应与基因中单核苷酸多态性之间的关系。

多发性硬化（MS）是一种具有已知遗传影响的慢性神经系统疾病。遗传学决定了谁得了多发性硬化症，病情有多严重，进展有多快。MS患者对药物有不同的反应，有些患者的反应明显好于其他患者。多发性硬化症研究界越来越倾向于认为患者的基因特征会影响他们对多发性硬化药物的反应。

Copaxone是一种偶然发现的抗MS有效的药物，其临床疗效和安全性在长期研究和临床实践中已得到证实，其作用机制一直是研究的课题。研究表明，Copaxone对MS的保护作用部分是由于其与免疫系统的复杂相互作用。与其他MS药物一样，对Copaxone的药物反应因患者而异。

在2017年5月出版的《基因组医学》（Genome Medicine）杂志上，我和我的合著者描述了我们对Copaxone应答变异的遗传基础的研究，这是迄今为止在MS中进行的最大的药理学研究。在来自34个国家553个临床中心的10个临床试验的2422名患者中，我们调查了Copaxone与单核苷酸多态性（SNP）的反应之间的关联，即在染色体上的核苷酸，可以存在于一个以上的形式（即多态性）的人群中。

其中一些试验包括持续随访超过20年的患者，这使得我们的研究成为在如此长的时间内检测MS药物反应的少数研究之一。我们在两个临床试验的患者队列中发现了与Copaxone反应相关的snp，并在其余8个试验中验证了我们的发现。

我们发现一个包含四个snp的遗传特征对Copaxone的反应影响最大。此外，在接受安慰剂或IFN-β（Avonex）治疗的患者中，该信号与反应无关，后者是试验中使用的另一种MS药物。这表明，包含这四个snp的特征是特异性的共轴突反应，而不仅仅是MS进展或IFN-β反应的指标。snp是MBP、HLA-DQB2、UVRAG和ZAK（CDCA7）四个基因的组成部分。

在人体的中枢神经系统中，神经的保护层，即髓鞘，有助于信号的快速传导，使细胞能够相互通信。在MS患者中，来自免疫系统的错误引导的T细胞攻击髓鞘，剥离髓鞘并随着时间的推移损伤神经。HLA-DQB2是一种能产生蛋白质的基因，这种蛋白质能使免疫系统识别并攻击髓鞘。

通过模仿组成髓鞘的髓鞘碱性蛋白（MBP），Copaxone通过减少和转移免疫系统的影响来保护髓鞘。UVRAG最近被证明可以影响免疫系统中T细胞的命运，ZAK在应激期间被激活，并且与MS患者的脑损伤有关。这四个基因在信号中的SNPs的生物学作用有助于我们更好地理解Copaxone的作用机制。

四个SNP特征确定了MS患者中约10%的亚群，他们的年复发率比试验前降低了93%。另一组研究人员最近也进行了类似的观察，他们利用SNP特征识别了10%对另一种主要MS治疗IFN-β无反应的患者。

这些结果表明，每个SNP对药物反应的影响很小。即使多个snp组合成一个信号，它们也无法解释许多患者的药物反应，也不足以用于临床应用。这就强调了需要一起研究多个snp的影响，而不是一个接一个地研究，当有多个snp需要分析时，这种策略更容易使用，而且经常使用。

对MS中药物反应的临床定义也存在很大的差异。我们发现，四个SNP标记，这是使用药物反应的临床定义之一发现的，事实上，在许多其他常用的药物反应定义中是一致的。

这项研究的发现是一个令人鼓舞的开始，可以帮助识别遗传特征，帮助指导MS临床医生为他们的患者选择最佳治疗方案。然而，作为一个研究团体，我们还有很长的路要走，才能完全了解哪些病人对任何给定的药物，包括Copaxone，反应最好。