寄生虫废物处理系统：防治被忽视的热带病药物的新靶点

一项新的研究表明，蛋白体蛋白复合物是一种很有前途的靶向性靶向性药物，其中一种复合物可以对抗三种疾病。

过去二十年来，在减轻原生动物寄生虫病对全球健康的负担方面取得了很大进展。2016年9月，斯里兰卡宣布没有疟疾，这一重大成就为其他国家提供了效仿的希望。曾是撒哈拉以南非洲主要死因的人-非洲锥虫病（称为帽子病或昏睡病）的报告病例自2000年以来下降了85%，人们预计，如果继续努力，这种疾病可能在2030年消除。然而，在控制这一疾病方面仍然存在重大挑战，包括大量的布鲁氏锥虫病原体的动物宿主库，以及缺乏易于在实地使用的安全药物。

对于利什曼病和恰加斯病（热带疾病，由布氏疟原虫近亲引起）的前景并不乐观。

利什曼病

利什曼病是一种由感染利什曼原虫引起的疾病谱，由沙蝇媒介传播。根据寄生虫的种类，感染可导致难看和污名化的皮肤病变（皮肤利什曼病或CL）或可能致命的肝脏和脾脏感染（内脏利什曼病或VL）。这种疾病在发展中世界许多地区流行，并与赤贫密切相关。

在整个中东地区，由于冲突、医疗基础设施的丧失和大规模人口流动，氯中毒（也称为“阿勒颇沸腾”）病例急剧增加。

利什曼病的药物很少，在许多地区，治疗的选择仍然是多次注射一种基于重金属锑的有毒化合物。南美洲苏里南的一项研究发现，令人担忧的是，76%的氯中毒患者在寻求医疗帮助之前，曾试图使用家用化学品、电池酸甚至火药对皮肤损伤进行自我治疗。

恰加斯病

恰加斯病是由与布鲁氏锥虫相关的另一种寄生虫感染引起的，这种寄生虫会导致患者出现非特异性症状，如发烧和不适。如果不进行治疗，估计30%的患者将继续发展为慢性疾病，其特点是慢性并发症可能会在数年内进展。

尽管查加斯传统上被描述为一种媒介传播疾病（由三分体或接吻虫传播），但研究人员认为，由于感染性克鲁兹T.cruzi寄生虫能够存活下来并在果汁等受污染的饮料中传播，现在应该将其视为一种食源性疾病。南美和中美洲的Chagas正逐渐成为心脏病的主要病因之一，但迄今为止还没有真正有效的药物治疗慢性感染。

新药开发

因此，最近的一项研究发现了一个新的线索，这是一个非常受欢迎的消息，可以用来开发新的药物来对抗引起HAT、利什曼病和Chagas的寄生虫。

这项研究是通过对一个由300万种化合物组成的库进行测试，以确定哪些化合物能够杀死培养物中生长的寄生虫，这种方法被称为表型筛选。经过对人细胞系的测试和多步的提纯，我们确定了一种化合物，它在体外对一组寄生虫具有活性，最关键的是，它可以清除啮齿动物模型中的感染，而不会对宿主造成伤害。

它是如何工作的？

为了找出这种潜在的药物是如何杀死寄生虫的，研究人员在实验室中培养了克鲁齐T.cruzi，其中含有亚致死剂量的含铅化合物GNF6702。通过缓慢增加给药剂量，他们能够选择那些经历了突变的寄生虫种群，这些突变能够赋予这种化合物抗性。虽然产生对一种新药的耐药株似乎会适得其反，但确定该化合物的靶点将使化学家能够模拟药物与相互作用的寄生虫分子之间的相互作用，并有望提高选择性和效力。

因此，研究人员将这些菌株的基因组序列与原始寄生虫的基因组序列进行了比较。产生抗性的遗传变化被精确定位到一种称为蛋白质体的大型蛋白质复合物的一部分。蛋白质组在降解真核细胞中的废料方面具有重要作用，其工作方式与碎纸机类似。不需要的蛋白质被一个小分子泛素标记，泛素作为降解的分类信号。

这些泛素化蛋白通过大蛋白体复合体的柱状结构，在柱状结构中被分解成小肽链和泛素。这些分解产物从复合物中排出，它们的组成部分可以被电池回收。

尽管宿主细胞和寄生虫都有一个蛋白质组，GNF6702只能抑制寄生虫复合体，从而在不伤害宿主的情况下清除感染。进一步的实验表明，经GNF6702处理后，寄生虫体内积累了大量的泛素标记的蛋白质，但未被降解，从而证实该蛋白质体是该化合物的靶点。

媒体对这项研究的报道强调，一种化合物能够治疗所有三种疾病；然而，作者强调需要进一步研究。对所有这些疾病使用单一化合物并不一定是一个优势，因为寄生虫居住在宿主体内的不同环境中，可能需要一系列的制剂来实现最佳的靶向性。

新的治疗HAT的药物需要能够穿透血脑屏障，因为T.brucei存在于中枢神经系统中。内脏利什曼病需要全身治疗，而皮肤利什曼病有可能是针对局部乳膏。治疗慢性克鲁齐疟原虫仍然是一个巨大的挑战，因为在这一阶段，在不同的地方几乎没有缓慢生长的寄生虫。寄生虫的增殖率在不同的地方也可能不同，这是已知的影响一些药物的敏感性。

将GNF6702开发成一种适合临床使用的药物将需要相当多的改进，但研究结果为针对这些被忽视的疾病的新疗法提供了非常需要的线索。