发情周期超过性别差异

Florian Duclot是佛罗里达州立大学生物医学系Mohamed Kabbaj实验室的研究人员。他的工作重点在于了解不同性别的个体在情绪和社交行为上的差异，以及在相关疾病方面的应用。

Mohamed Kabbaj是佛罗里达州立大学生物医学和神经科学教授。他的研究旨在了解个体差异和性别差异在情绪行为、社会行为和药物成瘾方面的神经生物学，在精神疾病包括抑郁症和药物滥用的背景下。

你能解释一下你打算调查什么和为什么吗？

越来越多的证据表明，男性和女性在认知功能和情绪处理方面存在差异，导致在易患多种神经精神或情绪障碍方面存在明显的性别差异。

同样重要的是，女性的认知表现和情绪水平在月经周期的不同阶段有所不同，这表明后者对这种性别差异的程度和性质有着实质性的影响。

有趣的是，尽管基因表达的改变是情绪和认知上性别差异的基础这一观点已经被很好的证实，但是我们仍然不知道卵巢周期对转录组的影响的全部程度以及它最终与性别差异的相互作用。

在这项研究中，我们试图描述整个卵巢周期基因表达的变化，并确定这些变化是否会影响女性和男性的差异。为此，我们重点研究了雄性和雌性大鼠前额叶内侧皮质（mPFC）的基因表达，mPFC是情绪和认知的关键调节因子。

雌性大鼠的发情周期（非灵长类脊椎动物生殖周期的名称）与人类月经周期相似，其卵巢激素水平分为高和低两个阶段（尽管大鼠的周期比人类的周期短4-5天，即28天）。

你报告说，在发情周期的不同阶段，雌性的大脑比雄性和雌性的大脑有更大的差异。这是你所期望的吗？

由于卵巢激素尤其是雌激素对基因表达有广泛的影响，我们期望在我们关注的两个发情周期阶段之间基因表达有实质性差异。

然而，我们的研究是第一次研究自然循环雌性大鼠的这些差异，在这些差异中，许多附加因素（激素或非激素）起作用，因此可能干扰雌激素的基因组效应。

因此，我们惊奇地发现，在整个发情周期中，我们观察到的差异如此之大，超过了男女之间差异量的10到14倍。

在发情周期的不同阶段，女性大脑的这些差异是什么原因造成的？

尽管这些差异可能是多种因素之间复杂相互作用的结果，但卵巢激素成为解释这些差异的主要候选者。事实上，我们发现大约41%的基因在不同时期的雌性之间差异表达，以及它们相关的生物学功能，已知是由雌激素或孕激素直接或间接调节。因此，这意味着大多数在发情周期中变化的基因目前还不是卵巢激素的已知靶点。

在这一背景下，值得注意的是，我们观察到在整个发情周期中变化的基因中有多种转录因子。特别是，即刻早期基因早期生长反应1（Egr1）作为解释动情周期特异性转录调控的关键候选基因，我们能够在相同条件下分析其在整个基因组中的结合，从而证实其参与控制整个动情周期中变化的基因。

你的发现意味着什么？

我们首先揭示了mPFC在整个发情周期中，甚至在完整的雌性周期中，其转录组经历了深刻的重组，并且在我们分析的发情周期的两个阶段中，雄性和雌性之间的大多数基因并不相同。

此外，与雄性相比，相关的潜在生物途径在发情周期的两个阶段之间显示出相反的调节。换句话说，与雄性相比，雌性的特定生物途径要么受到上调，要么受到下调，这取决于发情周期阶段。

因此，这揭示了动情周期对mPFC转录组的影响是至关重要的，并表明在涉及女性的研究中，尤其是在性别差异的背景下，需要控制动情周期的阶段。

需要特别注意的是，我们发现在整个发情周期中变化的基因和生物途径中的失调是认知衰退或神经精神和情绪相关疾病的反复出现的特征，从而强调了在任何使用女性的研究中解释发情周期的重要性。

在国家精神卫生研究所（NIMH）等主要资助机构鼓励神经科学研究中越来越多地考虑女性的背景下，我们希望我们的工作将证明有助于研究人员开发更适合女性特点的实验设计。

还需要进行哪些进一步的研究？

由于这项工作的“先驱者”性质，仍有许多工作有待调查。例如，尽管我们的分析广泛支持动情周期基因表达调控的关联性，但我们仍然需要明确评估这些调控在多大程度上（如果有的话）与已知受动情周期控制的情绪和认知表现的变化有关。

因此，这将有助于深入了解男性和女性在易受压力（例如压力相关疾病）方面的差异。此外，确定我们在mPFC中发现的动情周期和性别差异之间的相互作用是否在其他对认知和情绪调节至关重要的大脑区域中被观察到，也将是特别有趣的。