癌细胞真的可以被「饿」死吗​？Nature 报道该方法已上临床试验，但禁食模拟饮食≠禁食！

近年来「饿死癌细胞」成为了炙手可热的研究领域，在大众和科研工作者中都具有非常高的关注度。尽管学术媒体充分报道了相关疗法的局限性，可挨饿治癌症的谣言也开始流传。
毫无疑问，由于癌细胞需要大量的能量以及营养供其生长，让癌细胞「饥饿」的确能够在一定程度上抑制癌症的生长。但我们对「饥饿」疗法的了解还相当有限，大量研究也只是停留在动物和细胞层面，而且局限在肿瘤所在的微环境。因为我们无法在让癌细胞挨饿的同时不饿着正常的细胞，所以目前并没有安全有效的「禁食」疗法被应用到癌症的临床治疗中来。 如何利用癌细胞「怕挨饿」的特点杀死他们，也正是现在学术界想要解决的热点问题之一。

2020 年 7 月 15 日，来自意大利 IRCCS Ospedale Policlinico San Martino 的 Alessio Nencioni 带领团队在 Nature 上发表了题为 Fasting-mimicking diet and hormone therapy induce breast cancer regression 的论文 ^[1]，报道了禁食模拟饮食（fasting-mimicking diet，FMD）与激素疗法联用可以帮助乳腺癌治疗以及降低激素治疗的耐药性，将「饿死癌细胞」与临床的距离再拉近了一步。

研究内容

FMD 是该研究的共同通讯作者 Valter Longo 提出的一种饮食方法。该方法以低热量，低糖，低蛋白，但是高脂肪的材料为主要组成部分，并包含了大量的水分与植物纤维，力图降低总热量的摄入，因此「禁食模拟饮食」≠「禁食」。
FMD 对于使用者来说更为友好，也更容易执行。此前已经有报道证明 FMD 可以降低血液中胰岛素和 IGF1 等生长因子的含量，而这些生长因子可以增强雌激素受体通路的激活并导致乳腺癌生长。所以作者假设 FMD 可以通过降低这些生长因子的表达来增激素疗法在乳腺癌的治疗效果。

正如作者所料，FMD 与抗激素药物他莫昔芬（Tamoxifen）或氟维司琼（Fulvestrant）联用能显著增强他莫昔芬和氟维司琼在小鼠乳腺癌模型中的抑癌效果。

同禁食类似，禁食模拟饮食 FMD 可以显著降低血液中 IGF1, C-peptide 以及瘦素的表达。对于瘦素来说，FMD 还与激素疗法产生了明显的协同作用。在小鼠乳腺癌模型中再引入被禁食降低的生长因子，能有效降低 FMD 和激素治疗联用所产生抑癌效果。分子生物学实验证明 FMD 与激素疗法联用是通过增加 PTEN 与 EGR1 的表达来降低一系列促乳腺癌信号通路的激活。 这些数据说明 FMD 是经由降低一系列血液中的生长因子以及抑制促癌信号通路的激活来增强激素治疗在乳腺癌的治疗作用。

通过进一步的基因集富集分析 (Gene Set Enrichment Analysis, GSEA)，作者发现细胞周期素 Cyclin D1, CCDN1 与 FMD + 激素治疗联用的疗效有关，而周期蛋白依赖性激酶 4/6 的抑制剂 Palbociclib 是乳腺癌治疗的新星药物。所以作者检测了 Palbociclib 能否增强 FMD + 激素治疗的抑癌效果。体内实验结果显示，尽管任意药物与激素疗法药物联用都好于单药物治疗的效果，但两种药物联用的实验组在一段时间后都出现了肿瘤再次生长，证明出现激素疗法的耐药现象。
令人惊讶的是，在 Palbociclib+FMD + 激素治疗三药联用治疗的小鼠中没有观测到两药联用中的抗激素药物抵抗现象，甚至罕见的出现了肿瘤体积的减小。 在晚期的、出现抗药性的小鼠乳腺癌模型中引入 FMD，也足以力挽狂澜，显著降低小鼠的肿瘤生长。这些数据意味着 FMD 可以预防甚至逆转 Palbociclib 和激素治疗联用中常见的药物抵抗现象。

而且，FMD 还远远不止增强激素疗法和预防抗药性这么简单。他莫昔芬治疗中常见的副作用是子宫病变，作者发现与 FMD 联用的实验组中，子宫病变的程度也远远弱于他莫昔芬单独治疗组。意味着 FMD 还能够减轻常规激素疗法导致的子宫内膜增生等副作用。

最后，也是本研究最重要的一部分之一，那就是作者对该疗法进行了临床实验。研究纳入了总计 36 名对激素疗法敏感的乳腺癌患者，在患者原本接受的氟维司琼和 / 或 Palbociclib 治疗的基础上引入了 FMD。接受 FMD 治疗的患者出现了不错的预后，三药联用的患者的无病进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）长于其他病人的中位 PFS，并且相应的血液生长因子也在 FMD 组中出现了明显的降低。但最终效果如何，还需要更大规模的临床实验结果来支持。

研究意义

该研究是 FMD 在各种疾病应用的又一重大延伸。作者不仅确认了 FMD 可以通过降低 IGF1，胰岛素和瘦素来增强激素疗法在乳腺癌治疗作用。还顺藤摸瓜找到了通过 FMD + 激素疗法 + 周期蛋白依赖性激酶抑制剂联用来降低乳腺癌对激素治疗抗药性的可能。更重要的是，初步的临床实验也给出了不错的结果。 从细胞到临床，该研究跨度之大，FMD 效果之好都让人印象深刻。 尽管瑕不掩瑜，本次临床研究的规模还很小，更大规模的临床试验结果依旧令人期待。