徐春亮等人 Immunity 重磅发现，心理压力危害有多大，肠道微生物说了算！

现代人无时无刻不在遭受着各种心理压力的折磨。从上级的督促，到「死线」（deadline）的临近，亦或是即将到来的人生大考，都或多或少的给当事人带来心理压力。

我们身体中的生理反应也经常受到这些精神上的变化的左右。正如丁香学术此前报道的心理压力能够直接影响人体的体温一样（见推荐阅读），一些过激的心理变化甚至会导致免疫疾病的发生。

尽管此前有一些研究报道心理压力能够激活特定的神经通路来诱发炎症，但其中的奥秘还未被完全揭开。

2020 年 7 月 30 日，免疫学领域顶级期刊 Immunity 提前在线刊登了来自美国爱因斯坦医学院的 Paul S. Frenette 教授（通讯作者）与其实验室的徐春亮博士（第一作者）发表的题为 The Gut Microbiome Regulates Psychological-Stress-Induced Inflammation 的论文，揭示了肠道微生物在心理压力诱导的炎症反应中的关键作用。

研究内容：

心理压力诱发炎症反应

作者首先从镰状细胞贫血病 (sickle cell disease，SCD) 入手探究压力导致的炎症。这种由珠蛋白基因上错义突变导致的疾病患者经常出现一种名为急性血管闭塞性危机（Vaso-Occlusive Episodes, VOEs）的症状，而 VOEs 此前被报道与压力有关。所以作者从 SCD 相关的 VOEs 着手，探究压力在其中的作用。

首先，作者构建了小鼠束缚压力模型，并将其应用在 HBB 突变的 SCD 小鼠身上。并在实验的第三天通过注射炎症因子 TNFα 和手术诱发了 VOEs。

结果显示，在压力组中，此前被报道对 VOEs 产生至关重要的白细胞粘附出现了显著的增加，镰状红细胞与白细胞互相作者也明显的更强；相对应的，压力组的小鼠的血液流动相关参数都出现的显著的下降，证明闭塞更加严重；而压力组的小鼠死亡率也远高于对照组。这些结果都证明压力组中存在更加严重的炎症反应以及血管闭塞。

压力诱发中性粒细胞衰老

此前研究报道过白细胞中的中性粒细胞衰老会导致其粘附力增加。所以研究团队进一步验证了压力导致的炎症增加是否与衰老的中性粒细胞有关。流式细胞仪分析显示，压力显著增加了小鼠中衰老中性粒细胞的比例和中性粒细胞的总数，却显著降低了其他白细胞的细胞数，证明中性粒细胞的衰老和数量的增加在压力导致的炎症和 VOEs 中至关重要。

肠道微生物通过 Th17 细胞诱发炎症

由于此前作者已经发现白细胞中的中性粒细胞的衰老是由肠道菌群所控制。所以作者假设压力导致的炎症反应与微生物群有关。通过简单地使用广谱抗生素 ABXs，研究团队检测了压力是否能在微生物群被清除的小鼠中诱发一样强的中性粒细胞衰老。不出所料，在微生物群被清除的小鼠中，压力导致的中性粒细胞衰老与粘附、红细胞与白细胞相互作用以及 VOEs 的闭塞程度都出现了显著的降低。这些数据证明小鼠肠道菌群在压力诱导的炎症反应中起着关键作用。

研究团队随后进行了白细胞过继移植探究了是白细胞本身的变化还是机体环境的变化导致的中性粒细胞的衰老。结果显示，被标记的中性粒细胞在进入压力组小鼠体内出现了明显快于无压力组的衰老，证明这些中性粒细胞的衰老是由外因驱动的。

进一步检测发现压力组小鼠血液中的 ΙL-17A、IL6 和 C-CSF 等中性粒细胞衰老相关的炎症因子出现了显著的上调。广谱抗生素 ABX 则缓解的降低了这些因子的升高。敲除和抑制 IL-17A 足以降低压力导致的炎症和 VOEs 症状，以及减少 VOEs 导致的小鼠死亡。由于分泌 IL-17A 主要是 Th17 细胞，所以作者认为是压力下的微生物群促进了 Th17 细胞的 IL-17A 等因子的分泌，并以此导致了中性粒细胞的衰老以及后续的粘附和 VOEs 症状。

此前有研究报道分段丝状细菌（segmented filamentous bacteria, SFB) 与 Th17 细胞的激活相关。所以作者进一步验证是不是 SFB 导致了压力诱发的 Th17 细胞激活。在压力处理过的小鼠中，不携带 SFB 的 JAX 小鼠的衰老中性粒细胞数显著低于携带 SFB 的 TAC 小鼠。而通过革兰氏阳性菌特异性抗生素移除 SFB 则能显著降低衰老中性粒细胞数和血液中 IL-17A 的含量。向无菌小鼠接种 SFB 则显著增加了压力诱导的中性粒细胞衰老现象。这些数据都说明 SFB 导致了压力诱导的 Th17 激活和后续的中性粒细胞衰老。

由于此前有研究报道下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（hypothalamic–pituitary–adrenal axis, HPA axis）以及交感神经系统（sympathetic nervous system , SNS) 与压力诱导的炎症有关。作者进一步探究了 HPA 和 SNS 和他们发现之间的联系。通过 6 羟基多巴胺破坏 SNS 并不会影响中性粒细胞的衰老，说明作者发现的微生物群与压力诱导的炎症之间的关系与 SNS 无关。

但抑制 HPA 下游的糖皮质激素合成后，作者发现压力诱导的 IL-17A 上调和中性粒细胞衰老都出现了显著的下降，证明 HPA 轴在其中起到一定的作用。通过进一步试验，作者发现心理压力通过激活 HPA 轴导致糖皮质激素上调，并导致肠道通透性增加，因此导致 Th17 细胞的激活，最后导致炎症的加重。作者也以此成功梳理出了心理压力通过 HPA 和微生物导致炎症增加的完整故事。

研究意义：

该研究别开生面的将肠道微生物和压力导致的炎症联系到了一起，成功揭开了心理压力是如何通过 HPA 轴诱发肠道通透性增加，并让其中的 SFB 细胞抗原激活肠道免疫系统中的 Th17，并随后诱发中性粒细胞衰老并因此导致 SCD 中的 VOEs 的机制。实验设计条理清晰，逻辑缜密。

值得一提的是，糖皮质激素已经极少用在镰刀型贫血症病人的治疗当中。原因是早期临床实践表明，镰刀型贫血症病人经糖皮质激素治疗后，50% 左右的病人会在一周内复发入院，而常规输血治疗的病人复发入院率一般低于 10%，表明糖皮质激素对镰刀型贫血症中的炎症反应有促进左右。

而高剂量的糖皮质激素本身是众所周知的强免疫抑制剂，糖皮质激素抑制剂到底能否被用来降低其他压力相关的炎症相关疾病，还需要进一步的临床实验来探讨。

延伸阅读：

2009 年，来自法国的 Nadine Cerf-Bensussan 团队在 Immunity 发表了题为 The Key Role of Segmented Filamentous Bacteria in the Coordinated Maturation of Gut Helper T Cell Responses 的研究， 证明了分段丝状细菌能够促进 Th 细胞的成熟。

而在此之前，学界通过数十年的研究也确定了 HPA 轴在压力诱发的自免疫疾病中的关键作用。相关的重要理论也能在 2009 年这篇刊登在 Nature Reviews Neuroscience 上的题为 Neural regulation of endocrine and autonomic stress responses 的经典综述中一览究竟。

徐春亮博士等人的这项新研究出色的将两个似乎风马牛不相及的两个领域完美的连接在一起，为我们对压力诱发的炎症提供了全新的解读，并给肠道微生物增添了一项新的「特殊能力」。