科研民工救星：JAMA子刊发现它既能祛痘，还能治脱发，今日已被FDA批准上市
痤疮是世界上第八大流行的疾病，影响着全球超过 6.4 亿人。痤疮的发生通常与青春期的激素变化是一致的，并且影响着大约 85% 的青少年和 12 到 25 岁的年轻人。
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近年来，治疗痤疮的新疗法创新很少，自 1982 年异维A酸（isotretinoin）以来，已经近 40 年没有新的作用机制的药物被美国食品和药物管理局（FDA）引入并批准。
当地时间 2020 年 8 月 27 日，Cassiopea 公司宣布，FDA 批准了 Winlevi®（Clascoterone 乳膏 1％）用于治疗 12 岁及以上患者的痤疮，打破这一僵局。
痤疮是一种多因素皮肤病，受四种不同因素的影响：过多的油脂（皮脂）生成，毛孔堵塞（角质过度化），细菌生长（痤疮丙酸杆菌）和炎症。痤疮治疗的经典治疗药物包括维 A 酸、过氧化苯甲酰和局部抗生素。虽然这些药物对许多痤疮患者是有效的，但在某些患者中效果并不理想。此外，维 A 酸和过氧化苯甲酰都具有刺激性，这可能限制了无法耐受的患者们的使用。值得注意的是，尽管激素在痤疮的发展中发挥了相当大的作用，但目前还没有针对激素的外用药物。虽然口服避孕药和螺内酯联合使用是解决痤疮激素发病机制的有效选择，但这些药物有可能造成全身不良反应，且不能用于男性患者。在皮脂腺内，皮脂细胞将前体分子转化为雄激素，其中包括双氢睾酮（DHT）。雄激素受体（ARs）在皮肤各处表达，并在皮脂腺、皮脂细胞和真皮乳头细胞中被发现。循环和局部（皮肤）合成的雄激素，如睾丸素和双氢睾酮（DHT）结合在皮肤上，刺激男性和女性皮脂和炎症的产生。在皮脂腺细胞中，DHT 与细胞质中的雄激素受体结合。在结合后，雄激素受体复合物二聚并转移到细胞核，进而影响与痤疮发病机制有关的基因转录，包括皮脂和炎症细胞因子的产生。局部 Clascoterone 乳膏 1％（CB-03-01, 11 - 脱氧皮质醇 17α- 丙酸酯）是一种新型的局部雄激素受体抑制剂。体外研究表明，clascoterone 与雄激素，特别是 DHT，竞争结合雄激素受体，从而抑制下游雄激素反应基因转录，进而抑制皮脂的生成和炎症通路的激活。Clascoterone 在应用位点靶向雄激素受体，并迅速代谢成无活性形式，从而限制了全身性反应。作为 Cassiopea 的第一个局部雄激素受体抑制剂，WINLEVI 可抑制男性和女性痤疮中的雄激素的作用，限制激素对增加皮脂的产生和炎症的作用。在最近发表在 JAMA Dermatology 上的 2 项 3 期临床试验的结果显示，WINLEVI 受试者中达到治疗成功终点的比例分别为 18.4% 和 20.3%，而安慰剂组的受试者中达到治疗成功终点的比例仅为 9.0% 和 6.5%。并且每天使用两次时耐受良好，应用部位红斑和干燥也很少见。Gold 皮肤护理中心和田纳西州临床研究中心研究员 Michael Gold 博士说：「WINLEVI 的批准是痤疮治疗中令人振奋的突破，它通过直接靶向皮肤中的雄激素受体，进而限制 DHT 对调节皮脂生成和炎症的基因转录的影响，填补了痤疮治疗领域的长期空白。」Cassiopea 的首席执行官 Diana Harbort 说：「这一里程碑式的批准标志着皮肤病学上一类新的外用药物的引入。皮肤科医生说，靶向皮肤中的雄激素活性是治疗男性和女性痤疮的『圣杯』。我们很荣幸能将这一创新带给痤疮患者。」据悉，Cassiopea 公司还在开发 Clascoterone 溶液用于治疗雄激素性脱发。Clascoterone 溶液的剂量范围研究已于 2019 年初结束，7.5% 的 Clascoterone 溶液被选为 2020 年开始的 III 期成年男性雄激素性脱发研究的最佳候选浓度。另外一项涉及女性雄激素性脱发受试者的 II 期临床研究也已于 2019 年第四季度开始。自1982 年FDA 批准异维 A 酸临床上用于治疗囊肿型痤疮以来，口服异维 A 酸成为一直以来唯一一种可以同时作用于痤疮 4 个主要发生环节及最为有效的抗痤疮药物。
异维 A 酸具有显著抑制皮脂腺细胞的增殖与脂质合成，诱导细胞凋亡以及细胞周期的停滞，减少甘油三酯、蜡酯、鲨烯、游离固醇及神经酰胺等合成，增加胆固醇合成等作用。
异维 A 酸的抗菌作用并非直接抑菌，而是通过抑制皮脂腺脂质分泌，进而破坏了毛囊中痤疮丙酸杆菌增殖所需要的嗜脂和厌氧环境，从而起到间接抗菌作用。
此外, 异维 A 酸被发现有一定的外周抗雄激素作用，研究发现痤疮患者在口服异维 A 酸治疗后，皮肤中活性雄激素二氢睾酮的含量降低了 70%。
近年来，异维 A 酸的抗痤疮机制还被发现可能与其免疫和炎症的调控作用，尤其是天然免疫作用密切相关。
尽管异维 A 酸治疗效果很好，但因其给药方式为口服，所产生的不良反应较多，这也在一定程度上限制了其应用。
皮肤黏膜反应最为常见，98% 的患者发生唇炎，约 50% 的患者出现皮肤干燥伴瘙痒。致畸是其最严重的不良反应，因此 FDA 将异维 A 酸列为Ⅹ级药物。
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