啮齿类自发性糖尿病动物模型

啮齿类自发性糖尿病动物模型，是采用有自发性糖尿病倾向的近交系纯种动物，如啮齿类自发性糖尿病动物，建立模型。

器材：

BB糖尿病大鼠、Zucker fa／fa大鼠、GK大鼠、NOD小鼠、db／db小鼠、ob／ob小鼠、NSY（Nagoya-Shibata-Yasuda）小鼠、KK小鼠、中国地鼠、OLETF大鼠、eSS大鼠、嗜沙肥鼠、裸鼠。

啮齿类自发性糖尿病动物模型的基本过程可分为如下几步：

（一）大鼠

A. BB糖尿病大鼠是1974年在加拿大渥太华的Bio Breeding实验室首次发现而命名，是从Wistar大鼠中筛选出来的一种自发性，遗传性的1型糖尿病动物模型。

其发病和自身免疫性毁坏胰腺B细胞引发胰腺炎及胰岛素缺乏有关。糖尿病在60～140日龄时发病，起病快，3～5日内出现多饮、多食、多尿和体重迅速减轻，并出现严重的高血糖，低胰岛素和酮症。

B. Zucker fa／fa大鼠是典型的高胰岛素血症肥胖模型。隐性基因名称为fa，动物有轻度糖耐量异常，高胰岛素血症和外周胰岛素抵抗，无酮症表现，类似人的2型糖尿病，血糖正常或轻度升高。

该鼠同时伴有肥胖、高血糖、高胰岛素血症、高血脂、中度高血压，可作为2型糖尿病伴有高血压的动物模型。可自广东省医学实验动物中心购买。

C. GK大鼠是一种自发的2型糖尿病模型，其特征有：葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损，B细胞数目减少，肝糖生成过多，肌肉和脂肪组织中度胰岛素抵抗。Goto-kakizaki（GK）糖尿病大鼠自上海斯莱特实验动物有限责任公司购买。

（二）小鼠

A. 非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠：是1980年Tochino等通过近亲交配选择繁殖，从JCL-ICR品系小鼠衍生的CTS（白内障易感亚系）糖尿病小鼠近亲杂交而来，是自发性自身免疫1型糖尿病的典型模型，是由T细（包括CD4和CD8细胞）介导的，其发展受控于一系列T细胞的调节。

B细胞损伤继发于自身免疫过程，引起低胰岛素血症。NOD小鼠的糖尿病发病率与性别有关，雌性鼠发病率显著高于雄性鼠，且发病早。NOD小鼠多发病突然，表现明显多饮、多尿、消瘦，血糖显著升高，不用胰岛素治疗，动物多于1个月内死亡，通常死于酮血症。

NOD鼠可从澳大利亚WEHI医学究中心引进，杨竹林等从10周龄开始观察非肥胖型糖尿病（NOD）鼠是否有DM症状出现的情况，当有多饮、多尿、消瘦等DM症状时，断尾取血测定血糖值，若连续两次＞11.1 mmol／L确定为DM。

B. db／db小鼠：是单隐性突变基因引起，自发于Jackson实验室的近交小鼠C57BL／KS。属2型糖尿病模型，也是糖尿病肾病常用的模型。

糖尿病基因（db）编码瘦素（leptin）受体G到T的点突变，呈常染色体隐性遗传。该突变导致贮脂细胞分泌的激素-瘦素的异常拼接、信号传导缺失，导致摄食过量、肥胖、高瘦素血症、高胰岛素血症。

C. 自发性糖尿病ob／ob小鼠模型：ob／ob小鼠是leptin受体基因缺陷导致的先天肥胖型2型糖尿病小鼠，具有高血糖、高血脂、胰岛素抵抗等特性。

ob／ob小鼠出生约1个月后逐渐出现肥胖、高血糖、高胰岛素血症。其发病过程与人类2型糖尿病非常相似，是国际上广为采用的研究2型糖尿病和糖尿病肾病的动物模型。目前国内实验用的这种小鼠一般从美国动物中心引进。

D. NSY（Nagoya-Shibata-Yasuda）小鼠：是一近交系自发性糖尿病模型，是从远交JCL-ICR小鼠中选择糖耐量异常株繁殖而成。其糖尿病发生具有年龄依赖性，24周龄时胰岛素分泌功能严重受损，48周的累计发病率雄性为98％ ，雌性为31％ 。

此鼠在任何年龄阶段都不表现严重肥胖和显著的高胰岛素血症，胰岛也无肿大或炎性变化。胰岛B细胞分泌胰岛素功能受损和胰岛素抵抗可能是NSY小鼠发生2型糖尿病的机制，与人的2型糖尿病发病机制相似。

E. KK小鼠：是日本学者培育的一种轻度肥胖型2型糖尿病动物。后与C57BL／6J小鼠杂交，并进行近亲繁殖，得到Toronto-（T-kk）小鼠。将黄色肥胖基因（即A）转至KK小鼠，得KK-A鼠，与KK小鼠相比，有明显的肥胖和糖尿病症状。

从5周龄起，血糖、血液循环中的胰岛素水平以及HbAlc水平逐步升高。B细胞有脱颗粒和糖原浸润，随后出现胰岛肥大和中心气泡，肝脂肪化和脂肪组织增多，脂肪组织的胰岛素敏感性降低比KK小鼠明显，且到16周龄时完全丧失。

肾脏病变发生早，发展迅速，肾小球基底膜增厚。用KK-A鼠可评价抗糖尿病药物的胰腺外作用。KK小鼠可自日本CLER公司购买，KK-A鼠可自四川简阳简城比尔动物养殖场（由美国Jackson 动物中心引进）购得。

（三）地鼠：中国地鼠的自发性遗传性糖尿病最早是由美国的Meier和 Yerganian报道的，它是将健康的中国地鼠通过近亲繁殖而获得。

国内山西医学院制成的这种模型以轻至中度高血糖为特征，动物为非肥胖型，血清胰岛素表现多样，胰岛病变不一，类似于人类的2型糖尿病。