解酒神药」要来了！喝醉酒，注射这种天然激素，即可加速清醒

常言道，喝点小酒莫喝醉，少点熬夜早点睡，尽力活到 100 岁。为个人健康着想，喝酒应适量且节制，但生活中难免有人喝得酩酊大醉，甚至喝酒误事，酒后失态，给自己和他人带来无穷无尽的麻烦。

 

成熟水果和花蜜中单糖自然发酵产生的乙醇消耗会导致中毒，损害活动能力和判断力，因此食用果糖和其他单糖的动物已经进化出肝酶来分解乙醇。

 

在最新的研究中，研究人员又发现了一种新的醒酒分子——成纤维细胞生长因子 21（FGF21）。

 

2023 年 3 月 7 日，德州大学西南医学中心 Steven A. Kliewer 团队在 Cell Metabolism 杂志发表研究论文 FGF21 counteracts alcohol intoxication by activating the noradrenergic nervous system，发现一种名为 FGF21 的激素可以保护小鼠免受醉酒引起的平衡丧失和纠正反射。

 

利用 FGF21 给药进一步加速了醉酒后的恢复，FGF21 通过激活去甲肾上腺素能神经系统来发挥其清醒作用和警觉性，进而抵消酒精中毒等负面影响。

图 1 来源：Cell Metabolism

 

研究内容

 

FGF21 是一种由多种代谢应激在肝脏中诱导的激素，包括饥饿、蛋白质缺乏、单糖和乙醇等各种刺激。它作用于一个异聚细胞表面受体，由一个传统的 FGF 受体酪氨酸激酶（FGFR1c）与单通道跨膜蛋白 b-Klotho（KLB）复合物组成。

 

在人类中，乙醇是迄今为止所发现的、最有效的 FGF21 诱导剂。先前的研究表明，FGF21 能够抑制乙醇偏好，诱导个体自主饮水以防止脱水，并防止酒精诱导的肝损伤。

 

为了探究 FGF21 存在的重要性，本研究给野生型（WT）和 FGF21^-/-（缺乏 Fgf21）小鼠注射了单次大剂量的乙醇（口服 5 g/kg）。与之前的结果一致，乙醇诱导 WT 小鼠产生血浆 FGF21，其含量在 2 小时达到峰值。

 

接下来检查了小鼠的扶正反射，这是衡量是否醉酒的标准，发现 WT 和 FGF21^-/-小鼠在灌胃乙醇 15～20 min 后都失去了扶正反射，也就是喝醉了。同时， FGF21^-/-小鼠比 WT 小鼠需要更长的 1.5 h 来恢复扶正反射。WT 和 Fgf21^-/-小鼠以相同的速率从血浆中清除乙醇，并且不同基因型之间的脑乙醇浓度相似。这些结果提示了 FGF21 对于促进醒酒的作用。

图 2 来源：Cell Metabolism

 

通过向醉酒状态的小鼠注射 FGF21，也可以显著加速醉酒小鼠恢复正常，减少了小鼠从乙醇诱导的无意识和肌肉协调缺乏中恢复所需的时间。

图 3 来源：Cell Metabolism

 

接着，本研究测试了 FGF21 是否能抵消其他镇静剂的作用，包括谷氨酸能受体拮抗剂氯胺酮和 GABA 受体激动剂地西泮和戊巴比妥，这些镇静剂比乙醇作用更快，持续时间也更短。然而，FGF21 并没有抵消由氯胺酮、地西泮或戊巴比妥引起的镇静作用，这表明了其对乙醇具有特异性。

 

最后，为证明 FGF21 直接作用区域，本研究进行了单通跨膜蛋白 b-Klotho（KLB）基因敲除研究，以检验 FGF21 是否直接作用于蓝斑（locuscoeruleus, LC）区域的去甲肾上腺素能神经元。将 Klb^fl/fl 小鼠与 Dbh-Cre 小鼠杂交，选择性地破坏去甲肾上腺素能神经元中的 FGF21 活性。最后发现 FGF21 通过直接激活大脑蓝斑区去甲肾上腺素能神经元来介导其抗中毒作用。

图 4 来源：Cell Metabolism

 

总结

 

本研究发现，FGF21 在抵御乙醇暴露的有害后果方面发挥了比之前认为的更广泛的作用。在小鼠中，FGF21 刺激了醉酒后的清醒，缺乏 FGF21 的小鼠比同窝小鼠需要更长的时间来恢复机体正反射和平衡。而给予小鼠药物 FGF21 刺激，可以减少小鼠从乙醇诱导的无意识和肌肉协调缺乏中恢复所需的时间。

 

综上所述，研究结果表明，FGF21 肝-脑通路进化到可以保护乙醇诱导的中毒。本研究的作者认为，这一途径可能调节各种认知和情绪功能，以提高在生物在压力条件下的生存。

图 5 来源：Cell Metabolism

 

值得深思的是，去甲肾上腺素能系统的激活是否有助于 FGF21 的其他影响，包括对新陈代谢、乙醇和甜味的偏好。虽然 FGF21 和去甲肾上腺素能神经系统的活动都是由人类体内的乙醇诱导的，但还需要更多的研究来确定 FGF21 的抗中毒活性是否能被人类所用。

 

本研究的通讯作者之一 Mangelsdorf 教授认为：「我们的研究表明，大脑是 FGF21 起作用的主要作用部位，后续的工作需要更深入地探索 FGF21 发挥其自身作用的神经元通路。此外，FGF21 肝脑通路进化到保护乙醇诱导的中毒，它可能是治疗急性酒精中毒的靶向药物，为开发新药提供了独特的思路。」

 

 

题图来源：站酷海洛

参考文献：

Mihwa Choi et al. FGF21 counteracts alcohol intoxication by activating the noradrenergic nervous system.Cell Metabolism(2023). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.02.005.