Cell Reports：天津医科大学王荃 / 姚智发现肠道共生细菌参与肠道稳态调控新机制

炎性肠病（IBD）是一种全球性疾病，在我国发病率呈显著上升趋势。IBD 发病机制仍不清楚，认为与肠道菌群和遗传等多种因素相关。肠道菌群对宿主生理和病理具有重要影响，特别在免疫发育和稳态调节方面具有多种效应。肠道菌群及相关代谢物对宿主的免疫调节机制研究处于起步阶段，大量效应菌株和相关代谢物有待挖掘。

北京时间 2022 年 8 月 30 日晚 23 时，天津医科大学基础医学院、天津市免疫学研究所王荃教授和姚智教授合作在 Cell Reports 杂志上在线发表论文 Enterobacter ludwigii protects DSS-induced colitis through choline-mediated immune tolerance。

该研究通过筛选获得了一株具有缓解实验性结肠炎的菌株 Enterobacter ludwigii。研究人员发现该菌培养上清中小于 3KD 的代谢物具有直接诱导 DC 免疫耐受效应，并证明其中一种代谢物胆碱可通过 α7nAChR 介导的 RA 和 TGF-β 上调诱导 DC 对 Treg 分化的免疫耐受能力，从而保护小鼠耐受 DSS 诱导的结肠炎。

该研究提出了肠道共生细菌通过与肠粘膜免疫系统相互作用影响肠道稳态的新机制，并为 IBD 提供了潜在的治疗新思路。

研究人员首先通过多种抗生素结合 DSS 诱导小鼠结肠炎模型，发现甲硝唑处理组小鼠体现出肠炎症状显著减轻的表型。进一步通过肠道菌群比较分析，发现甲硝唑处理组粪便菌群中若干兼性厌氧菌丰度上调。尽管之前的报道笼统认为兼性厌氧菌与肠炎正相关，研究人员猜测可能某些特定的兼性厌氧菌在维持肠道稳态中存在有益作用。进一步的筛选发现甲硝唑处理组小鼠粪便中的 Enterobacter ludwigii 对 DSS 诱导小鼠结肠炎具有显著的缓解效应，并通过多个模型验证发现该菌株在预防和治疗 DSS 诱导结肠炎中均有作用。

机制研究发现该菌株显著提升了小鼠肠道中 CD103 阳性 DC 细胞以及 iTreg 的数量和比例。体外实验发现，该菌培养上清液中小于 3KD 组分处理的 DC 具有免疫耐受的特征；比较代谢组学显示细菌培养上清液中小于 3KD 组分富含胆碱，胆碱能够直接增强小鼠肠系膜淋巴结 DC 和 BMDC 的免疫耐受特征。

该菌的基因组学研究发现其具有编码磷脂酰丝氨酸合成酶的基因，该基因对胆碱从头合成非常重要。抑制 α7nAChR（胆碱的内源性受体）、RA 或 TGF-β（参与 DC 诱导的 Treg 分化的主要介质），削弱了由胆碱或菌株上清中小于 3KD 组分诱导的 DC 免疫耐受能力。体内动物实验进一步验证该菌株或胆碱通过 α7nAChR，RA 和 TGF-β 缓解 DSS 诱导小鼠结肠炎。