炎症的危害或可伴随一生！Cell Stem Cell：造血干细胞会发生不可逆的损伤并加速衰老

导读

机体在损伤、感染和自身免疫性疾病等异常状态下，成熟的外周免疫细胞被认为是炎症因子的主要来源和炎症反应的关键下游效应细胞。也有研究表明不成熟的造血干细胞和前体细胞也会对炎症信号做出反应。

事实上，炎症刺激可以激活造血干细胞（HSCs），使其从长期静息状态进入活跃的增殖状态。此外，也有研究表明，炎症相关应激造血可导致造血干细胞功能受损，影响移植后再生潜力等。

然而，还没有研究关注到，若小鼠在年轻时受到炎症刺激，是否会产生持续的造血干细胞功能损伤，进而影响老年造血系统。

近日，来自德国癌症研究中心等单位的研究团队在 Cell Stem Cell 发表了题为 Inflammatory exposure drives long-lived impairment of hematopoietic stem cell self-renewal activity and accelerated aging 的文章，揭示了年轻时受到的炎症刺激，会对造血干细胞造成持久的影响。

本研究对在炎症刺激后小鼠的造血干细胞功能进行了详细的系统分析，观察到在炎症刺激后，有功能的造血干细胞发生了不可逆转的耗竭，并且在 1 年后没有任何恢复的迹象。源自应激小鼠的造血干细胞更是表现出多种加速衰老的细胞和分子特征。该研究表明，青年和中年时期的炎症影响或将伴随一生。

图片来源：Cell Stem Cell

主要研究内容

炎症对 HSC 功能有累积的不可逆损伤

聚肌苷酸：聚胞苷酸（pI:pC）是一种合成的双链 RNA 类似物，可用于诱发与病毒感染期间相似的炎症刺激模式，是研究 HSC 体内再生动力学的理想试剂。

为了评估反复炎症刺激的影响，野生型小鼠接受了剂量递增的干预方案，在 8～24 周的实验过程中，未引起成熟的血细胞数量或组成发生显著变化。然而，长期造血干细胞的克隆潜能较对照组显著降低，并且其整体增殖潜能也显著下降。

借助细胞命运跟踪实验，他们发现在炎症刺激后，长期造血干细胞的分化动力学比对照组更快，并从静止状态加速进入第一个细胞周期。

这些数据表明，虽然成熟的血细胞在持续炎症刺激后能够在 4 周内完全恢复，但长期造血干细胞的功能却受到了持续的损害。

图片来源：Cell Stem Cell

为了更好地研究炎症反复刺激下小鼠长期造血干细胞的功能，研究人员实施了竞争性骨髓移植实验。结果表明，随着炎症刺激的增加，功能性造血干细胞逐渐衰竭，每增加一轮 pI:pC 干预，供者来源的造血功能水平大约减少 2 倍。更加重要的是，即使在去除了 pI:pC 干预后，造血干细胞的这种累积衰竭并没有恢复，提示其受到的损伤是不可逆的。

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随后，研究人员也进行了一次和二次移植实验，同样发现造血干细胞的重建能力并没有显著的恢复，并且功能性造血干细胞的绝对数量也没有恢复。与对照组小鼠相比，功能性造血干细胞减少约 20 倍。从这些实验结果中可以发现，即使炎症刺激相隔几个月，也会对造血干细胞的功能产生累积的损伤。

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炎症会加速造血干细胞的衰老，并促进衰老的造血表型

在小鼠受到刺激后，研究人员对其进行了长达 12 个月的跟踪观察，以评估对长期造血的影响。值得注意的是，在竞争性移植后，来自炎症小鼠的造血干细胞与对照组小鼠的造血干细胞相比，存在广泛的功能受损，表现出强烈的髓系偏好性造血，而这是小鼠造血老化的一个标志。与此同时，研究人员还观察到炎症小鼠造血干细胞的克隆复杂性降低，这与人类年龄相关的克隆造血（ARCH）现象类似。

为了评估在炎症刺激后长期造血干细胞是否存在加速衰老，研究人员探索了与年龄相关的表观遗传特征，发现炎症小鼠造血干细胞的 H4K16ac 极性分布显著降低，这符合造血干细胞老化的特征。更加重要的是，来自对照组小鼠的造血干细胞在时间和生物学年龄之间具有线性相关性，而来自炎症小鼠的造血干细胞的生物学年龄则与老年小鼠的生物学年龄相对应。这些数据表明，幼龄小鼠的炎症是造血干细胞功能加速衰老的驱动因素，而不仅仅是衰老本身的影响。

图片来源：Cell Stem Cell

造血干细胞的过度增殖会耗尽其自我更新能力

造血干细胞衰竭的概念似乎与普遍认为的造血干细胞具有广泛的自我更新能力的观点相矛盾，而这两种模型的共存似乎依赖于这样一个假设：过度的造血干细胞增殖最终会耗尽它们的自我更新能力。

为了探索这一假设，他们重新设计了一个基因标签系统，以捕捉炎症诱导的 HSCs 在体内的分裂事件，并确定通过自我更新和分裂保留自我更新能力的程度。通过流式细胞术，他们发现，与对照组相比，pI:pC 处理提高了 HSCs 在体内的平均增殖率。

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他们将发生分裂的细胞和未发生分裂的细胞分离并借助体外生长实验评估它们的功能，结果发现分裂了的细胞表现出降低的增殖潜能，而那些未分裂的细胞能够在面对全身炎症挑战时保持其增殖功能。这些数据表明，HSCs 功能的丧失与过度增殖有关。

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结语

综上所述，在这项研究中，该团队对炎症刺激后小鼠的造血干细胞进行了长达 1 年的分析。发现在炎症刺激后，造血干细胞的功能会发生不可逆转的损伤，并且在 1 年后都没有任何恢复的迹象。同时，造血干细胞还会表现出多种加速衰老的细胞和分子特征。

该研究明确证实发炎会对造血干细胞造成可累积的和不可逆的功能损伤，对造血产生长期的抑制作用。也就是说，青年或中年的炎症影响可能会导致 HSCs 的终生缺陷。

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虽然说预防性抗炎干预可能有效地延缓或阻止与年龄相关的病理的进化，但这种治疗对已经老化的造血系统似乎并无作用。是否存在一种治疗窗口来限制造血干细胞的炎症相关损伤仍是一个尚未被回答的关键科学问题。