「乳腺癌之王」的克星要来了？Nat Cancer 揭秘提高疗效的关键分子，提出消除肿瘤新方法

乳腺癌已成为全球第一高发癌症，近年来发病率仍呈现上升趋势。其中，三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer，TNBC）属于乳腺癌的一种亚型，指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER-2）均为阴性的乳腺癌患者，是进展最快、最具侵袭性的亚型之一，因其生存率低、预后差，被称为「乳腺癌之王」。

免疫疗法是根除和治愈肿瘤最有希望的疗法之一，但在三阴性乳腺癌治疗中的效果仍远低于免疫疗法的预期。

近日，Toni Celià-Terrassa 教授、Joan Albanell 教授团队在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了一篇题为 LCOR mediates interferon-independent tumor immunogenicity and responsiveness to immune-checkpoint blockade in triple-negative breast cancer 的研究，通过一项 mRNA 技术联合免疫治疗，有望从根本上提高免疫疗法治疗三阴性乳腺癌的成功率。

图源：Nature Cancer

干细胞是一类尚未完全分化、具有自我更新、高度增殖和分化潜能的细胞。而在许多肿瘤如三阴性乳腺癌中，也含有所谓的「癌症干细胞（Cancer stem cell，CSC）」，它们可以促进肿瘤的形成，能够自我更新和抵抗分化。

在这项工作中，研究人员发现癌症干细胞是三阴性乳腺癌免疫治疗耐药的主要原因。癌症干细胞低表达配体依赖性辅助抑制因子（LCOR），导致其可以躲避免疫系统，使免疫疗法无效。因此，该研究中通过在小鼠模型中使用一种新的治疗方法，使癌症干细胞对免疫系统可见，从而消除肿瘤，且能够阻止癌症的复发，为三阴性乳腺癌的治疗提供了一个有希望的解决方案。

为了明确三阴性乳腺癌患者的 LCOR 水平和免疫检查点阻断（Immune checkpoint blockade，ICB）反应性的关系，研究人员们在 ICB 治疗前后对临床三阴性乳腺癌样本进行了 LCOR 免疫组化分析。两名患者接受抗 PD-L1 阿特珠单抗联合紫杉醇和卡铂治疗，另外两名患者接受抗 PD-L1 纳武单抗联合 SYK/FLT3 抑制剂治疗。在所有病例中，LCOR 在残留病变中的表达均较低。

之后，通过对 53 例转移性三阴性乳腺癌患者样本预处理的 TOMIC 试验分析显示，应答者的 LCOR 水平较高。此外，在三阴性乳腺癌患者中使用度伐利尤单抗、奥拉帕尼和新辅助紫杉醇的 II 期 I-SPY2 试验的数据也显示对治疗有应答的患者 LCOR 水平更高。

图源：Nature Cancer

为了验证这一理论，研究人员在 TNBC 小鼠模型中应用了抗 PD-L1 疗法。对照组的肿瘤继续生长，而 LCOR 过度表达的肿瘤消退，直至 20 天后所有小鼠体内肿瘤完全消失。

在抗 PD-L1 停药 2 个月后，研究小组观察到 50 个 LCOR 过度表达肿瘤的小鼠模型中有 49 个完全缓解，值得注意的是，唯一失败的病例不知何故失去了 LCOR 的表达。对其中 15 只小鼠进行了 1 年的随访，没有一个肿瘤复发，它们的所有腺体都没有肿瘤。这表明这一方法已经不可逆地根除肿瘤并治愈了这些小鼠。

图源：Nature Cancer

基于目前关于细胞外囊泡和 mRNA 传递的知识，研究团队设计了一种方法，通过将 Lcor mRNA 引入肿瘤细胞来恢复 Lcor 表达，并将这种治疗与 ICB 相结合。

研究人员在 HEK293T 细胞中异位表达带有 HA 标记的 Lcor，其产生大量含有异位 Lcor-HA mRNA 转录物的细胞外囊泡（EVs）。用 Lcor-HA mRNA EVs 体外处理 4TO7 细胞，显示了 Lcor 蛋白的掺入和翻译，并纠正了核定位。

图源：Nature Cancer

此外，研究团队在小鼠肺转移模型中检测 Lcor mRNA 的治疗效果。在 EV 给药 5 天后，肺转移灶已经显示出 Lcor-HA 蛋白在大多数肿瘤细胞中的掺入和翻译。

与 EV 对照组和抗 PD-L1 疗法相比，通过 EV 递送 LCOR mRNA 联合 PD-L1 抑制剂联合治疗小鼠的存活期显著延长，肺转移也完全消除了。这些研究数据表明，LCOR 基因可作为增强三阴性乳腺癌的免疫检查点阻断疗法的有希望的靶点。

图源：Nature Cancer

总之，LCOR 代表了一个前所未有的机会来优化肿瘤免疫、抑制 CSCs，并提高联合 ICB 治疗的效果。

Joan Albanell 博士表示：「实验结果表明，三阴性乳腺癌对免疫疗法具有前所未有的敏感性，使耐药性肿瘤几乎可以治愈。这激励我们的研究可能在临床试验中尝试更好的治疗策略，并探索它是否适用于其他肿瘤。