Nat Commun：用「光」调控甲状旁腺素，改善骨丢失
丁香学术
北京时间 2022 年 2 月 9 日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所、深港脑科学创新研究院杨帆课题组在 Nature Communications 上发表题为 An optogenetic approach for regulating human parathyroid hormone secretion 的最新研究成果。
研究团队历时 5 年，创新性地将光遗传技术运用于甲状旁腺素（Parathyroid Hormone, PTH）的分泌调控，通过精准节律性调节 PTH 分泌，干预继发性甲旁亢引发的骨丢失。该研究拓展了光遗传技术在骨与内分泌研究领域的应用，并为推进光遗传技术的临床转化提供科学依据。深圳先进院杨帆研究员与深圳人民医院张欣洲主任为共同通讯作者，深圳先进院副研究员刘运辉、博士后张路与深圳人民医院胡楠博士为共同第一作者，深圳先进院为论文第一单位。
光遗传学精确调控甲状旁腺素分泌
甲状旁腺激素（PTH）是由甲状旁腺主细胞分泌的激素、在维持钙磷稳态和骨代谢中起着至关重要作用。PTH 的分泌受到血清中钙离子浓度的负向调控：当血钙浓度降低时，PTH 分泌升高，分别作用于骨、肾脏以及小肠等器官促进钙释放与吸收，从而上调血钙浓度；而当血钙浓度升高时，PTH 分泌降低，从而促使血钙回落至正常水平。
这些生理过程主要是由表达在甲状旁腺主细胞上的钙敏感受体（Calcium sensing receptors, CaSR）感受血钙浓度来实现对 PTH 的分泌调控的。然而在甲状旁腺亢进等病理条件下，甲旁腺主细胞增生并且无法精确感受血钙浓度变化，进而无法反馈调节 PTH 的高水平分泌。
「PTH 的异常增高导致病人出现高钙血症、情绪异常和骨丢失等系列症状。目前针对继发性甲旁腺亢进的治疗包括甲状旁腺切除和拟钙剂，均不能精准节律性地调控 PTH 分泌，进而使得机体 PTH 的生理性调节无法完全实现」文章共同通讯作者张欣洲主任说。
研究团队首先发现甲旁亢患者的甲旁腺细胞 CaSR 表达下降，在面对胞外钙刺激时膜电位与胞内钙响应降低，导致 PTH 的持续高水平分泌。而利用光遗传学调节甲旁腺细胞，可诱发膜电位改变以及胞内钙响应，并抑制 PTH 分泌（图 1）。接着他们进一步解析下游分子机制，发现光刺激能抑制甲状旁腺主细胞内 cAMP-PKA 分子通路，同时激活磷酯酶 A2（PLA2）-花生四烯酸（AA）信号通路，从而有效抑制甲旁亢主细胞的 PTH 合成与分泌。
「我们的研究首次将光遗传技术应用于 PTH 分泌的精准调控，为光遗传学等神经调控技术进一步实现临床转化提供理论依据」杨帆研究员表示。
图 1. 光遗传学刺激可诱发甲旁腺细胞的膜电位变化以及胞内钙响应
光调控节律性抑制 PTH 分泌并改善骨丢失
为进一步研究光调控 PTH 分泌的生理意义，研究组分别建立了低钙高磷饮食诱导的继发性甲旁亢大鼠模型和人源甲旁腺组织移植的裸鼠模型。实验结果表明光基因可以在体表达于动物的甲状旁腺，进行光调控可以有效抑制甲旁亢动物模型的 PTH 分泌。
研究人员还研发了一套钙响应自动光调控系统：利用钙电极来感受胞外钙浓度变化，当其浓度高于生理浓度时，钙电极将信号传入控制器打开光刺激器，抑制表达光基因的主细胞的 PTH 分泌。这套自动化系统能够帮助甲状旁腺细胞自动响应胞外钙浓度变化，进而实现对 PTH 的生理性调控。
更重要的是通过节律性光抑制 PTH 分泌可有效调节骨重塑过程，促进骨生成并抑制骨吸收。光调控甲旁腺组织后，小鼠松质骨的成骨细胞数量增加，破骨细胞数量下降；MicroCT 显示松质骨密度显著增加，骨体积分数增加，骨小梁数量增多，骨小梁间隙减小。本研究表明光遗传学调控 PTH 可有效干预骨代谢，改善甲旁亢模型动物的骨丢失症状（图 2）。
图 2. 节律性光调控甲状旁腺素分泌干预骨丢失
2020 年 12 月，杨帆团队与合作者解析出了一条介导慢性压力应激引发焦虑和骨丢失的神经环路；发现该中枢神经环路通过调控外周交感神经活动与去甲肾上腺素分泌，调节焦虑引发的骨代谢异常（J Clin Invest. 2020）。本研究首次将光遗传学运用于 PTH 分泌调控，实现了对 PTH 的精准节律性调节；进一步通过精准调控 PTH 节律分泌来干预骨代谢，为解析焦虑引发骨丢失的神经内分泌机制奠定基础，为有效干预 PTH 异常分泌，缓解甲旁亢相关焦虑及骨丢失症状提供了科学依据。该研究获得国家自然科学基金、中国科学院、广东省及深圳市项目的支持。
专家点评（陈棣教授-中科院深圳理工大学药学院）：
甲状旁腺激素（PTH）在维持钙磷稳态和骨代谢中起重要作用。在继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）的进展过程中，甲状旁腺细胞的钙敏感受体（CaSR）表达降低，从而导致 PTH 持续高分泌，出现高钙血症、情绪异常和骨质流失等一系列症状。目前现有的临床治疗手段不能节律性调节 PTH 分泌，从而导致 PTH 的生理调节不能完全实现。杨帆研究组利用光遗传学技术直接调节甲状旁腺细胞，实现了对 PTH 分泌的精准调控；更重要的是，他们通过节律性抑制 PTH 分泌促进骨生成并抑制骨吸收，进而改善了甲旁亢诱发的骨丢失症状。这项重要研究为临床干预 PTH 异常分泌，缓解骨丢失症状提供了新思路。
