Current Biology：复旦大学黄志力团队发现调控睡眠觉醒的新核团

帕金森病（PD）患者基底神经节（BG）多巴胺能细胞进行性丢失，伴有严重的睡眠障碍，包括白天过度嗜睡等。背侧纹状体作为 BG 的主要信息入口，整合谷氨酸、多巴胺、腺苷等睡眠觉醒相关的神经递质及调质的信息，提示其可能调控睡眠觉醒行为。

2022 年 1 月 11 日，复旦大学黄志力课题组发现背侧纹状体多巴胺 D₁ 受体（Dopamine D₁ receptor，D₁R）阳性神经元参与觉醒的启动和维持。相关研究成果以《纹状体多巴胺 D₁ 受体阳性神经元促进小鼠觉醒》（Striatal neurons expressing dopamine D₁ receptor promote wakefulness in mice）为题，在线发表于 Current Biology。

研究团队利用光遗传学、化学遗传学、光纤钙信号测定神经元活性和脑电/肌电记录等方法研究了背侧纹状体 D₁R 神经元调控睡眠觉醒的作用及神经环路。结果发现光遗传学激活背侧纹状体 D₁R 神经元诱导小鼠从非快眼动 (non-rapid eye movement，NREM) 睡眠到觉醒的快速转变，而抑制纹状体 D₁R 神经元活性，显著减少小鼠觉醒时长。结果提示纹状体 D₁R 神经元参与调控觉醒。

神经元钙活动结果显示：纹状体 D₁R 神经元在觉醒期高度活跃，在 NREM 睡眠期安静。高频声音刺激、足底电刺激或喷气等提高小鼠觉醒度，均可活化纹状体 D₁R 神经元。

多通道光纤记录发现：纹状体 D₁R 神经元的活动与其上游核团神经元高度同步，包括前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）和背内侧丘脑（mediodorsal thalamus，MD）等。化学遗传学抑制上游 PFC 和 MD 神经元活性，可减弱纹状体 D₁R 神经元活动度。光遗传学激活上游通路（皮质-纹状体、丘脑-纹状体以及黑质-纹状体）可以诱导小鼠觉醒。

研究纹状体 D₁R 神经元下游通路，发现光遗传激活纹状体-苍白球内侧部 (entopeduncular nucleus, EP, also called GPi) 和纹状体-黑质网状部 (substantia nigra pars reticulata, SNr)，D₁R 神经元释放 GABA 递质，抑制苍白球内侧部和黑质网状部的睡眠核团，可促进小鼠觉醒。

以上结果表明：纹状体 D₁R 神经元整合上游信号，通过下游核团（苍白球和黑质）调控小鼠觉醒。

图：纹状体多巴胺 D₁ 受体阳性神经元调控觉醒的机制

纹状体 D₁R 神经元整合上游前额叶皮层（PFC）、背内侧丘脑（MD）和黑质致密部（SNc）信号，通过释放 GABA 抑制下游核团苍白球 (EP) 和黑质网状部 (SNr)，调控小鼠觉醒。

黄志力课题组聚焦睡眠与失眠机制的研究。前期发现 BG 的背侧纹状体 (Elife, 2017) 和腹侧纹状体伏隔核 (Nat Commun, 2017) 中腺苷 A2A 受体神经元调控 NREM 睡眠；伏隔核 D₁R 神经元调节觉醒 (Nat Commun，2018)， 并参与七氟烷的麻醉苏醒 (Curr Biol, 2021)。

本研究揭示了背侧纹状体 D₁R 神经元调控觉醒及神经环路机制，为觉醒调控体系增加了新核团，为相关疾病伴发睡眠障碍的治疗提供潜在策略。