「神药」二甲双胍或导致男孩生殖器出生缺陷！研究首次揭示父亲使用药物对后代健康的影响

科研界有几大「神药」——阿司匹林、二甲双胍、姜黄素。其中，二甲双胍以其多种神奇功效，成为当之无愧的「顶流」之一。它既能降血糖、治肥胖，也能抗衰老、防癌症、保护心血管，每隔一段时间就会有新作用被研究人员发现。

自 1957 年，二甲双胍在英国最早被批准应用于临床治疗，如今已被用于治疗糖尿病 60 余年，是治疗糖尿病的一线药物。然而，「是药三分毒」，即便是被称为「神药」的二甲双胍，也存在部分副作用，如胃肠道不良反应，影响维生素 B12 吸收等。

如今，糖尿病越来越多地发生在育龄人群当中，对于计划怀孕或者已怀孕的女性糖尿病患者，临床上不推荐使用二甲双胍，但可以通过胰岛素来维持正常水平，从而降低胎儿致畸的风险。但关于糖尿病药物是否会影响男性的生殖健康及后代的出生缺陷，目前尚无相关研究证据。

2022 年 3 月 28 日，来自南丹麦大学和斯坦福大学的研究人员在 Annals of Internal Medicine《内科学年鉴》（IF = 25.391）上发表了一篇研究论文。通过一项大型队列研究，研究人员发现，在精子发育期间服用二甲双胍的男性所生的婴儿患出生缺陷的风险增加，特别是男孩的生殖器缺陷。

图片来源：Annals of Internal Medicine

研究中统计分析了来自全国出生登记、糖尿病患者和药物处方的数据，以评估在受孕前使用胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类药物或其他糖尿病药物的男性所生后代的出生缺陷风险是否存在差异。完全成熟的精子的发育，包括从精原细胞到精子细胞，以及在附睾中的进一步成熟，大约需要 3 个月。因此，若父亲在怀孕前 3 个月内服用糖尿病药物，其产生的后代则被认为是接触了糖尿病药物。

研究人员比较了使用不同糖尿病药物的婴儿的出生缺陷，婴儿未接触该药物的兄弟姐妹的出生缺陷，以及使用药物相对于精子发育的不同时间对后代出生缺陷的影响。

图片来源：Annals of Internal Medicine

通过统计丹麦 1997-2016 年 1,116,779 个出生婴儿的发育情况后，研究发现对照组（未暴露于糖尿病药物的婴儿）中 3.3%（n = 36585）的婴儿有 1 个或更多的重大出生缺陷，51.4% 为男性。共有 7029 名后代接触了糖尿病药物，包括胰岛素（n = 5298）、二甲双胍（n = 1451）和磺酰脲类药物（n = 647）。少数后代暴露于其他糖尿病药物（n = 276），因此不进一步考虑这些药物对出生缺陷的影响。

与对照组相比，父亲使用胰岛素后所生的婴儿患出生缺陷的风险没有增加，但父亲服用二甲双胍后所生的婴儿患出生缺陷的风险增加（5.2%）。接触二甲双胍的后代更容易出现生殖器官出生缺陷，均为男孩。生殖器和泌尿道重大出生缺陷的发生率是对照组的 3.39 倍。同时，男孩的比例较低（49.4%）。接触磺酰脲类药物的后代同样显示了出生缺陷增加的相关性（5.1%），但缺乏统计学意义和出生缺陷类别的特异性。

图片来源：Annals of Internal Medicine

同时，研究结果表明，在精子发育前后服用二甲双胍不会增加出生缺陷的风险。未暴露于二甲双胍的兄弟姐妹的出生缺陷风险也没有增加。

其实，在此之前，已有部分基于动物模型的研究结果支持二甲双胍与男性生殖健康之间的相关性。二甲双胍可以影响干细胞功能和黏附因子，并与减少大鼠睾丸生殖细胞凋亡有关。妊娠小鼠服用二甲双胍后，胎儿和新生儿睾丸的大小会降低；而在体外给药二甲双胍会降低睾丸激素的分泌。

来自乔治梅森大学的 Germaine M. Buck Louis 博士对此发表了一篇社论，表示鉴于二甲双胍作为 2 型糖尿病的一线治疗药物，迫切需要证实这项发现的可靠性，并指出这项研究的一个关键限制是缺乏关于研究中男性服用处方药量的数据。

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这是第一项表明父亲使用二甲双胍可能与孩子出生缺陷有关的研究，将来可能为育龄期的男性糖尿病患者提供新的用药建议，但研究人员表示当前根据这一数据做出任何改变都为时过早。

研究人员之一 Michael Eisenberg 表示，如果其他研究证实了这一发现，医生可能才会开始与患者讨论是否改用另一种治疗方法，权衡使用二甲双胍相对于其他药物的风险和益处。