柳叶刀 | 武汉金银潭出院患者 2 年随访结果

2022 年 5 月 12 日，曹彬和王健伟教授团队在《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）发表一项关于新冠住院患者出院 2 年随访结果研究，关注新冠肺炎长期影响。

该研究纳入 2020 年 1 月 7 日至 5 月 29 日期间武汉金银潭医院的 1192 名新冠住院患者，并分别在出院后 6 个月、1 年和 2 年进行随访。

研究结果表明：无论最初的疾病严重程度如何，患者的身体和心理健康都会随着时间的推移而改善。随访 2 年时，出院康复者中至少出现 1 种新冠肺炎长期影响的比例为 55%（650/1190），相较于 6 个月时明显下降（68%，777/1149），其中疲劳或肌肉无力最常见的症状。随访 6 个月时，存在呼吸困难（mMRC 评分≥1）比例为 26%（288/1104），到 2 年时这一比例明显降低至 14%（168/1191）；存在焦虑或抑郁症状比例从 6 个月时 23%（256/110）降低至 2 年时的 12%（143/1191）。与普通人群相比，新冠康复者在初次感染 2 年后的健康状况往往较差，这表明一些患者需要更多时间才能完全康复。

约半数新冠康复者出院 2 年仍存在新冠肺炎长期影响，例如疲劳和睡眠困难。且存在新冠肺炎长期影响人群的生活质量、运动能力、心理健康状况相对较差，医疗保健服务使用频率更高。以下为该论文内容编译。（由于篇幅限制，部分内容有删减）

一、引入

随着新冠持续流行和新冠康复者数量增加，越来越多证据表明相当大比例的新冠住院患者可能存在多个器官和系统的长期影响，这种情况通常被称作「新冠肺炎长期影响（long COVID）。新冠肺炎的长期影响是一个需要关注的重要方向，这可能造成医疗和社会经济负担。

此前的几项队列研究提出，新冠肺炎对于健康的影响可能在急性感染后持续持续长达 1 年，但其中大多数缺少未感染新冠的健康人群对照组，或者仅关注了对于呼吸系统的长期影响。对于新冠肺炎长期（即超过 1 年）以及对于人体整体健康影响仍然是不清晰的。

本研究主要目的在于系统全面地描述不同初始严重程度的新冠出院康复者在急性感染后 2 年的纵向结果，并评估新冠肺炎的长期影响。次要目的在于明确新冠康复者在感染 2 年后是否能够恢复到与未感染新冠人群相似的健康和功能状态。

二、研究方法

该研究纳入 2020 年 1 月 7 日至 5 月 29 日期间武汉金银潭医院的 1192 名新冠住院患者，并分别在出院后 6 个月、12 个月和 2 年进行随访。

三、研究流程

在随访过程中，研究人员主要通过患者访谈、体格检查、自我报告问卷调查、6 分钟步行距离 （6MWD）测试、常规实验室检查、mMRC 呼吸困难量表、健康相关生活质量 (HRQoL) 问卷、焦虑评分量表、高分辨率 CT、肺功能测试等对受试者的健康状态进行评估。研究主要结局包括：新冠肺炎长期影响、HRQoL、心理健康、6MWD 运动能力、重返工作岗位情况。

其中「新冠肺炎长期影响」被定义为：感染新冠肺炎后，新出现且持续存在的症状；或者比感染新冠前加剧，且不能用其他疾病来解释的症状。

四、研究结果

完成 2 年完整随访者共 1192 人，基线特征：中位年龄 57.0 岁（48.0～65.0），551 人（46%）为女性， 806 人 (68%) 在住院期间需要通过鼻导管或面罩进行辅助通气（4 级），91 人（8%）接受了更高水平的呼吸支持（5～6 级）。51 人（4%）需要接受 ICU 治疗，中位住院时间为 18.0 天 (6.0～30.0)。（表 1）

表 1：队列基线特征

出现至少 1 种新冠长期影响的比例从 6 个月时的 68%（777/1149）下降到 1 年时的 49%（583/1188），到 2 年时略有增加（55%，650/1190），这种趋势在疾病严重程度不同的三个亚组中都可以观察到（表 2）。

无论初始疾病严重程度如何，疲劳或肌肉无力和睡眠困难是整个 2 年随访期间最常报告的症状。出现呼吸困难（mMRC 评分≥1）的比例从 6 个月时26%（288/1104）逐渐下降到 2 年时的 14%（168/1191）。

几乎所有 HRQoL 指标都在 2 年内显著改善，尤其是焦虑或抑郁领域：该比例从 6 个月时的 23%（256/1105）下降到 12%（143/1191）；14%（156/1105）研究对象在 6 个月时出现 6MWD 降低，该比例在 2 年时显著下降至 8%（89/1065）。此外，6%（75/1190）存在抑郁症状，2%（27/1189）存在 PTSD 症状。

表 2：随访 6 月、1 年、2 年临床结局

医疗服务使用：19%（226/1187）在出院 2 年内因此前存在的疾病进行门诊就诊，13%（159/1187）进行住院治疗

重返工作情况：大多数人（89%，438/494）在 2 年后重返原来的工作岗位，其他没有返回原有工作岗位的原因如下：身体机能下降、不愿返回、失业。
与未感染新冠的健康人群对照组（336 人，32%）相比，在 2 年的随访中，65%（736 人）新冠康复者存在至少 1 种常见症状，且新冠康复组中所有记录的普遍症状的比例均显著高于对照组。

与对照组相比，新冠康复者组在日常活动影响（27，2%vs 5，<1%）、疼痛或不适（254，23% vs 57，5%）以及焦虑或抑郁方面（131，12%vs 61，5%）存在更高比例。

图 2：新冠康复者与健康对照组肺功能情况对比

表 3：新冠康复者与健康对照组临床症状与健康生活质量相关指标对比

与男性相比，女性新冠康复者出现新冠肺炎长期影响 OR=1·65 (95% CI 1.41～1.92)，疲劳或肌肉无力 OR=1·29 (1.10～1.52)，焦虑或抑郁 OR=1.94 (1.59～2.37），肺扩散障碍为 OR=2·86 (1.92～4.26)（图 3）。与新冠长期影响相关的风险因素包括糖皮质激素治疗、年龄等。

图 3：与新冠肺炎长期影响相关的风险因素

五、讨论

这是目前对于新冠康复者最长时间的随访研究，我们发现，无论最初的疾病严重程度如何，新冠康复者在健康生活质量、运动能力和心理健康方面持续改善，但 2 年后仍有约半数存在新冠肺炎长期影响。新冠肺炎长期影响与生活质量下降、运动能力降低、心理健康异常和出院后医疗保健使用增加有关。

在出院 2 年后，新冠康复者身体健康和健康生活质量仍然低于对照组。在 2 年随访中，重症患者的限制性通气障碍和肺扩散障碍的负担明显高于对照组。无论最初的疾病严重程度如何，疲劳都是 2 年内最常报告的症状。与我们的研究结果一致，在 SARS 的恢复阶段也观察到疲劳的高发，并且可持续长达 4 年。

值得注意的是，我们还发现新冠后的疲劳存在波动或者复发，但机制尚不清楚，很可能是由于中枢、外周和心理因素的综合作用。尽管存在新冠肺炎长期影响，但我们发现绝大多数人已经回到原有工作岗位，这也和此前对于 SARS 和新冠相关研究结果一致。

在恢复后期，存在限制性通气障碍新冠康复者比例增加，但在没有进行肺部影像学检查的情况下，很难确定这种新发的限制性通气障碍是否来自新发或恶化的间质异常。此前对于 SARS 和 MERS 的研究描述了恢复期的肺纤维化异常，并且在感染新冠后数月甚至数年也可以观察到这一迹象，表明肺纤维化可能是一个新冠肺炎的长期影响。

我们还发现，曾接受呼吸支持治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的新冠患者表现出明显更严重的肺扩散障碍，这一点和未感染新冠的 ARDS 患者肺纤维化自然病程一致，仍需要更长时间研究来明确是否为新冠独有。新冠后的心理健康障碍，主要包括焦虑、抑郁和 PTSD，已引起广泛关注，但不同研究的患病率差异很大。新冠后的心理健康问题可能归因于：新冠病毒感染本身、隔离、社交距离、身体健康不完全恢复和经济困难。

本研究的一个令人鼓舞的发现是，无论最初的疾病严重程度如何，焦虑或抑郁比例在 2 年内逐渐下降。此外，我们观察到非特异性精神病学问卷可能高估了精神疾病的实际患病率。

六、研究局限性

本研究具有一定的局限性。首先，没有设置非新冠的呼吸系统疾病感染患者作为对照组，无法确认这种长期影响是新冠肺炎所特有的。其次，研究队列可能存在选择偏移，未参加本研究的患者症状可能少于本研究对象，可能导致长期影响发生率被高估。第三，这是一项单中心研究，纳入新冠康复者来自全球大流行的早期阶段，所以这项研究结果可能与后期感染新冠患者特点不一致。

此外，本队列中重症患者比例较低，本研究结果对于重症新冠患者的适用性可能有限。第四，与大多数研究新冠肺炎长期影响的研究类似，在随访中，很多健康结果都依赖患者的自我报告和问卷调查，可能存在信息偏差。 最后，在三次随访中，对于部分结局没有具体的数据测量值，如工作状态、出院后医疗保健使用情况等，所以无法对于这些结果进行纵向分析。

在急性感染后的 2 年内，无论最初的疾病严重程度如何，新冠康复者在长期影响、运动能力、心理健康和生活质量方面都在继续恢复，但仍然可以观察到较高比例的长期影响。新冠康复者在 2 年后仍未完全恢复到与未感染健康人群相同的健康状况，因此需要持续的随访来进行观察。我们计划继续在这一队列中进行年度随访研究。