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结缔组织

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  结缔组织(connective tissue)由细胞和大量细胞间质构成,结缔组织的细胞间质包括基质、细丝状的纤维和不断循环更新的组织液,具有重要功能意义。细胞散居于细胞间质内,分布无极性。广义的结缔组织,包括液状的血液、松软的固有结缔组织和较坚固的软骨与骨;一般所说的结缔组织仅指固有结缔组织而言。结缔组织在体内广泛分布,具有连接、支持、营养、保护等多种功能。

  结缔组织均起源于胚胎时期的间充质(mesenchyme)。间充质由间充质细胞和大量稀薄的无定形基质构成。间充质细胞呈星状,细胞间以突起相互连接成网,核大,核仁明显,胞质弱嗜碱性(图3-1)。间充质细胞分化程度低,在胚胎时期能分化成各种结缔细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等。成体结缔组织内仍保留少量未分化的间质细胞。

图3-1 间充质

  本章讲述固有结缔组织(connective tissue proper),按其结构和功能的不同分为疏松结缔组织、致密结缔组织、脂肪组织和网状组织。

  一、疏松结缔组织

  疏松结缔组织(loose connective tissue)又称蜂窝组织(areolar tissue),其特点是细胞种类较多,纤维较少,排列稀疏。疏松结缔组织在体内广泛分布,位于器官之间、组织之间以至细胞之间,起连接、支持、营养、防御、保护和修复等功能。

  疏松结缔的组成如下:

(一)细胞

图3-2 疏松结缔组织铺片模式图

  疏松结缔的细胞种类较多,其中包括成纤维细胞、巨噬细胞、浆细胞、肥大细胞、脂肪细胞、未分化的间充质细胞。此外,血液中的白细胞,如嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等在炎症反应时也可游走到结缔组织内。各类细胞的数量和分布随疏松结缔组织存在的部位和功能状态而不同。

  1.成纤维细胞 成纤维细胞(fibroblast)是疏松结缔组织的主要细胞成分。细胞扁平,多突起,呈星状,胞质较丰富呈弱嗜碱性。胞核较大,扁卵圆形,染色质疏松着色浅,核仁明显(图3-2)。在电镜下,胞质内富于粗面内质网、游离核糖体和发达的高尔基复合体,表明细胞合成蛋白质功能旺盛(图3-3,3-4)。成纤维细胞既合成和分泌胶原蛋白,弹性蛋白,生成胶原纤维、网状纤维和弹性纤维,也合成和分泌糖胺多糖和糖蛋白等基质成分。

  成纤维细胞处于功能静止状态时,称为纤维细胞(fibrocyte)(图3-3)。细胞变小,呈长梭形,胞核小,着色深,胞质内粗面内质网少、高尔基复合体不发达。在一定条件下,如创伤修复,结缔再生时,纤维细胞又能再转变为成纤维细胞。同时,成纤维细胞也能分裂增生。

图 3-3 成纤维细胞(左)和纤维细胞(右)超微结构模式图

 

图 3-4 人真皮成纤维细胞电镜像 ×21000

Co胶原原纤维 (上海医科大学电镜室供图)

  成纤维细胞常通过基质糖蛋白的介导附着在胶原纤维上。在趋化因子(如淋巴因子、补体等)的吸引下,成纤维细胞能缓慢地向一定方向移动。

  2.巨噬细胞 巨噬细胞(macrophage)是体内广泛存在的具有强大吞噬功能的细胞。在疏松结缔组织内的巨噬细胞又称为组织细胞(histiocyte),常沿纤维散在分布,在炎症和异物等刺激下活化成游走的巨噬细胞。巨噬细胞形态多样,随功能状态而改变,通常有钝圆形突起,功能活跃者,常伸出较长的伪足而形态不规则。胞核较小,卵圆形或肾形,多为偏心位,着色深,核仁不明显,胞质丰富,多呈嗜酸性,含空泡和异物颗粒,电镜下,细胞表面有许多皱褶、小泡和微绒毛,胞质内含大量初级溶酶体、次级溶酶体、吞噬体、吞饮小泡和残余体。细胞膜附近有较多的微丝和微管(图3-5,3-6)。

图3-5 巨噬细胞超微结构立体模式图

图3-6 猴巨噬细胞电镜像×8400

(白求恩医科大学尹昕、朱秀雄教授供图)

  巨噬细胞是由血液内单核细胞穿出血管后分化而成。此时,细胞变大,线粒体及溶酶体增多,粘附和吞噬能力增强。在不同组织器官内的巨噬细胞存活时间不同,一般为2个月或更长。

  巨噬细胞有重要的防御功能,它具有趋化性定向运动、吞噬和清除异物及衰老伤亡的细胞、分泌多种生物活性物质以及参与和调节人体免疫应答等功能。

  (1)趋化性定向运动:巨噬细胞可沿某些化学物质的浓度梯度进行定向移动,聚集到产生和释放这些化学物质的病变部位,这种特性称为趋化性(chemotaxis)。这类化学物质称为趋化因子(chemotactic factor),如补体C5a、细菌的产物、炎症组织的变性蛋白等。

  (2)吞噬作用:巨噬细胞具有强大的吞噬能力,包括非特异性吞噬作用和特异性吞噬作用。巨噬细胞经趋化性定向运动抵达病变部位时,即伸出伪足并粘附和包围细菌、异物、衰老伤亡的细胞等,进而摄入胞质内形成吞噬体或吞饮小泡。吞噬体、吞饮小泡与初级溶酶体融合,形成次级溶酶体,异物颗粒被溶酶体酶消化分解后,成为残余体。

  在非特异性吞噬过程中,巨噬细胞直接识别和粘附被吞噬物,如碳粒、粉尘、衰老的细胞和某些细菌。巨噬细胞表面有多种受体,有的能与抗体结合(Fc受体);有的能与补体结合(C3 受体);有的能与纤维粘连蛋白结合(纤维粘连蛋白受体),在特异性吞噬过程中,抗体,补体、纤维粘连蛋白作为识别因子先将细菌、病毒、异体细胞、受损伤的细胞等包裹起来,通过它们与巨噬细胞表面相应的受体结合,才能被巨噬细胞识别和粘附,启动巨噬细胞的吞噬过程,并显著增强吞噬作用(图3-7)。这种免疫吞噬作用是巨噬细胞重要的功能特征。

 

图3-7 巨噬细胞特异性吞噬过程示意图

  (3)分泌作用 :巨噬细胞有活跃的分泌功能,能合成和分泌数十种生物活性物质,如溶菌酶(lysozyme)、干扰素(interferon)、补体(complement)等参与机体的防御功能。还能分泌血管生成因子、造血细胞集落刺激因子、血小板活化因子等激活和调节有关细胞功能活动的多种物质。

  (4)参与和调节免疫应答:巨噬细胞能捕捉、加工处理和呈递抗原。被巨噬细胞捕捉的抗原经加工处理后,与主要组织相容性复合体(MHC)的Ⅱ类基因产物结合,形成抗原-MHCⅡ类分子复合物贮存在巨噬细胞表面、并呈递给淋巴细胞,启动淋巴细胞发生免疫应答。其次,巨噬细胞本身也是免疫效应细胞,活化的巨噬细胞能杀伤病原体和肿瘤细胞。此外,巨噬细胞分泌的某些生物活性物质如白细胞介素Ⅰ(interleukinⅠ,IL-Ⅰ)、干扰素等也参与调节免疫应答。

  3.浆细胞 浆细胞(plasma cell)通常在疏松结缔组织内较少,而在病原菌或异性蛋白易于入侵的部位如消化道、呼吸道固有层结缔组织内及慢性炎症部位较多。细胞卵圆形或圆形,核圆形,多偏居细胞一侧,染色质成粗块状沿核膜内面呈辐射状排列。胞质丰富,嗜碱性,核旁有一浅染区(图3-2)。电镜下,胞质内含有大量平行排列的粗面内质网和游离的多核糖体。发达的高尔基复合体和中心体位于核旁浅染区内(图3-8,3-9)。

图3-8 浆细胞超微结构模式图

图3-9 猴浆细胞电镜像×10250

RER:粗面内质网

(白求恩医科大学尹昕、朱秀雄教授供图)

  浆细胞具有合成、贮存与分泌抗体(antibody)即免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)的功能,参与体液免疫应答。浆细胞来源于B淋巴细胞。在抗原的反复刺激下,B淋巴细胞增殖、分化,转变为浆细胞,产生抗体。抗体能特异性地中和、消除抗原。

  4.肥大细胞 肥大细胞(mast cell)较大,呈圆形或卵圆形,胞核小而圆,多位于中央。胞质内充满异染性颗粒,颗粒易溶于水(图3-2)。电镜下,颗粒大小不一,圆形或卵圆形,表面有单位膜包裹,内部结构常呈多样性,在深染的基质内含螺状或网格状晶体,或含细粒状物质(图3-10)。肥大细胞分布很广,常沿小血管和小淋巴管分布。

图3-10 大鼠肥大细胞脱颗粒(G)

(同济医科大学阮幼冰教授供图)

  肥大细胞与变态反应有密切关系。肥大细胞合成和分泌多种活性介质,包括组胺(histamine)、嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A)、白三烯(leukotriene)和肝素(heparin)等。组胺、白三烯能使细支气管平滑肌收缩,使微静脉及毛细血管扩张,通透性增加。嗜酸性粒细胞趋化因子能吸引嗜酸性粒细胞到变态反应的部位,肝素则有抗凝血作用。组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子和肝素等合成后贮存于颗粒内并能迅速释放。释放时颗粒合并,形成脱粒管道,开口于细胞表面;白三烯则不在颗粒内贮存,其释放较组胺等迟缓(图3-11)。

图3-11 肥大细胞脱颗粒示意图

  肥大细胞脱颗粒、释放介质是一种特异性反应。机体受过敏原(如花粉、某些药物等)的刺激后,浆细胞产生亲细胞性抗体IgE。肥大细胞膜表面有IgE受体,当IgE与肥大细胞的IgE受体结合后,机体即对该过每原呈致敏状态。当机体再次接触相同的过敏原时,少量的过敏原便可与肥大细胞上的IgE结合,启动肥大细胞脱颗粒,释放介质,引起过敏反应(图3-11),如在皮肤引起荨麻疹,在呼吸道引起支气管哮喘等。

  一般认为,肥大细胞的祖细胞来源于骨髓,经血流迁移到结缔组织内,发育为肥大细胞。组织内的肥大细胞可分裂增殖,其寿命数天至数月。

  5.脂肪细胞 脂肪细胞(fat cell)常沿血管分布,单个或成群存在。细胞体积大,常呈圆球形或相互挤压成多边形。胞质被一个大脂滴推挤到细胞周缘,包绕脂滴。核被挤压成扁圆形,连同部分胞质呈新月形,位于细胞一侧。在HE标本中,脂滴被溶解,细胞呈空泡状(图3-2)。脂肪细胞有合成和贮存脂肪、参与脂质代谢的功能。

  6.未分化的间充质细胞 未分化的间充质细胞(undifferentiated mesenchymal cell)是保留在成体结缔组织内的一些较原始的细胞,它们保持着间充质细胞的分化潜能,在炎症与创伤时可增殖分化为成纤维细胞、脂肪细胞。间充质细胞常分布在小血管尤其是毛细血管周围,并能分化为血管壁的平滑肌和内皮细胞。

  7.白细胞血液内的白细胞,受趋化因子的吸引,常穿出毛细血管和微静脉,游走到疏松结缔组织内,行使其功能,参与免疫应答和炎症反应。疏松结缔组织内以嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞多见。游走出的单核细胞将分化为巨噬细胞。

  (二)纤维

  1.胶原纤维 胶原纤维(collagenous fiber)数量最多,新鲜时呈白色,有光泽,又名白纤维。He 染色切片中呈嗜酸性,着浅红色。纤维粗细不等,直径1-20μm,呈波浪形,并互相交织。胶原原纤维由直径20~200nm的胶原原纤维粘合而成(图3-2)。电镜下,胶原原纤维显明暗交替的周期性横纹,横纹周期约64nm(图3-12)。胶原纤维的韧性大,抗拉力强。胶原纤维的化学成分为Ⅰ型和Ⅱ型胶原蛋白。胶原蛋白(简称胶原,collagen)主要由成纤维细胞分泌。分泌到细胞外的胶原再聚合成胶原原纤维,进而集合成胶原纤维。

图3-12 人胶原纤维电镜像×150000

(同济医科大学武忠弼教授供图)

图3-13胶原纤维与基质形成过程示意图

  胶原纤维形成的基本过程如下(图3-13):

  (1)细胞内合成前胶原蛋白分子:成纤维细胞摄取合成蛋白质所需的氨基酸,包括脯氨酸、赖氨酸和甘氨酸,在粗面内质网的核糖体上按照特定的胶原mRNA的碱基序列,合成前α-多肽链。后者边合成边进入粗面内质网腔内,并在羟化酶的作用下,将肽链中的脯氨酸和赖氨酸羟化。经羟化后,三条前α-多肽链互相缠绕成绳索状的前胶原蛋白分子(procollagen molecule)。溶解状态的前胶原蛋白分子,两端未缠绕,呈球状构型,在粗面内质网腔内或转移到高尔基复合体内加入糖基后,分泌到细胞外。

  (2)原胶原蛋白分子的细胞外聚合:细胞外的前胶原蛋白分子,在肽内切酶的作用下,切去分子两端球状构形部分,形成原胶原蛋白分子(tropocol-lagen)粗约1.5nm,长约300nm。原胶原蛋白分子平行排列聚合成胶原原纤维。聚合时,相互平行的相邻分子错开1/4分子长度,同一排的分子,首尾相对并保持一定距离,聚合成束,于是形成具有64nm周期横纹的胶原原纤维。聚合时,分子内、分子间的化学基因进行缩合、交联,增加原纤维的稳固性。若干胶原原纤维经糖蛋白粘合成粗细不等的胶原纤维。

  胶原纤维的一菜成受多方面的影响和调控。如细胞内脯氨酸的含量直接影响前α-多肽链的合成。缺氧或缺乏维生素C或Fe2+ 等辅助因子,导致前α-多肽链的羟化受到抑制,造成前胶原蛋白合成障碍,影响创伤的愈合。聚合时,如胶原蛋白分子内和分子间的交联障碍(常因赖氨酰氧化酶不足所致)将影响胶原纤维的稳固性。除成纤维细胞外,成骨细胞、软骨细胞、某些平滑肌细胞等起源于间充质的细胞以及多种上皮细胞也能产生胶原蛋白。

  不同组织的胶原蛋白其分子类型不同,已证实α-多肽链按其一级结构分为α1,α2,α3,三类,各类又分为10型,如α1(Ⅰ)、α1(Ⅱ)、α1(Ⅲ)、α1(Ⅲ)……α1(X)。

  根据构成胶原蛋白三股肽链的不同,现已发现有11种不同类型的胶原。现将主要几种类型的组成、分布和特点列举于表(表3-1)。

表3-1 胶原蛋白的类型、分布和特点

类型 前胶原蛋白

的三股肽链

分 布 主 要 特 点
[α1(Ⅰ)]2 α2(Ⅰ) 真皮、筋膜、巩膜、被膜、腱、纤维软骨、骨、牙本质 构成致密并有横纹的粗纤维束,抗拉力强
[α1(Ⅱ)]3 透明软骨和弹性软骨 构成有横纹的细原纤维,抗压力较强
[α1(Ⅲ)]3

[α1(Ⅳ)]2 α2(Ⅳ)

网状纤维、平滑肌、神经内膜、动脉、肝、脾、肾、肺、子宫 构成有横纹的细原纤维,维持器官的形态结构
[α1(Ⅳ)]3

[α2(Ⅳ)]3

[α1(Ⅴ)]2 α2(Ⅴ)

基膜基板、晶 状体囊 不形成原纤维,为均质状膜,支持和滤过作用
[α1(Ⅴ)]3

α1(Ⅴ)α2(Ⅴ)α3(Ⅴ)

胎膜、肌、腱鞘 构成细的无横纹原纤维

  2.弹性纤维 弹性纤维(elastic fiber)新鲜状态下呈黄色,又名黄纤维。在HE标本中,着色轻微,不易与胶原纤维区分。但醛复红(aldehyde-fuchsin)或地衣红(orcein)能将弹性纤维染成紫色或棕褐色。弹性纤维较细,直行,分支交织,粗细不等(0.2-1.0μm),表面光滑,断端常卷曲(图3-2)。电镜下,弹性纤维的核心部分电子密度低,由均质的弹性蛋白(elastin)组成,核心外周覆盖微原纤维(microfibril),直径约10nm。弹性蛋白分子能任意卷曲,分子间藉共价键交联成网。在外力牵拉下,卷曲的弹性蛋白分子伸展拉长;除去外力后,弹性蛋白分子又回复为卷曲状态(图3-14)。

图3-14 伸缩状态下弹性蛋白分子的构形变化

  弹性纤维富于弹性而韧性差,与胶原纤维交织在一起,使疏松结缔组织既有弹性又有韧性,有利于器官和组织保持形态位置的相对恒定,又具有一定的可变性。

  3.网状纤维 网状纤维(reticular fiber)较细,分支多,交织成网。网状纤维由Ⅲ型胶原蛋白构成,也具有64nm周期性横纹。纤维表面被覆蛋白多糖和糖蛋白,故PAS反应阳性,并具嗜银性。用银染法,网状纤维呈黑色,故又称嗜银纤维(argyrophil fiber)。网状纤维多分布在结缔组织与其它组织交界处,如基膜的网板、肾小管周围、毛细血管周围。在造血器官和内分泌腺,有较多的网状纤维,构成它们的支架。

  (三)基质

  基质(ground substance)是一种由生物大分子构成的胶状物质,具有一定粘性。构成基质的大分子物质包括蛋白多糖和糖蛋白。

  蛋白多糖(proteoglycan)是由蛋白质与大量多糖结合成的大分子复合物,是基质的主要成分。其中多糖主要是透明质酸(hyaluronic acid),其次是硫酸软骨素A 、C(chondroitin sulfate A、C)、硫酸角质素A、C(keratin sulfate)硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)等。它们都是以含有氨基已糖的双糖为基本单位聚合成的长链化合物,总称为糖胺多糖(glycosaminoglycan,GAG)。由于糖胺多糖分子存在大量阴离子,故能结合大量水(结合水)。透明质酸是一种曲折盘绕的长链大分子,拉直可达2.5μm,由它构成蛋白多糖复合物的主干,其它糖胺多糖则以蛋白质为核心构成蛋白多糖亚单位,后者再通过连接蛋白结合在透明质酸长链分子上(图3-15)。蛋白多糖复合物的立体构型形成有许多微孔隙的分子筛,小于孔隙的水和溶于水的营养物、代谢产物、激素、气体分子等可以通过,便于血液与细胞之间进行物质交换。大于孔隙的大分子物质,如细菌等不能通过,使基质成为限制细菌扩散的防御屏障。溶血性链球菌和癌细胞等能产生透明质酸酶,破坏基质的防御屏障,致使感染和肿瘤浸润扩散。

图3-15 蛋白多糖分子结构模型

  糖蛋白(glycoprotein)是基质内另一类重要的生物大分子,与蛋白多糖相反,其主要成分是蛋白质。从基质内已经分离出多种糖蛋白,主要的有纤维粘连蛋白(fibronectin FN)层粘连蛋白(laminin)和软骨粘连蛋白(chondronectin)等。这类基质大分子不仅参与基质分子筛的构成,同时通过它们的连接和介导作用也影响细胞的附着和移动以及参与调节细胞的生长和分化。

  纤维粘连蛋白是基质中一种重要的糖蛋白,存在于胶原纤维和许多结缔组织细胞周围。在电镜下,纤维粘连蛋白呈原纤维状,由两条多肽链组成,两条肽链的一端由若干二硫键连接。每一肽链上均有若干特定的功能区,能分别与细胞、胶原、肝素和纤维素等结合。于是,纤维粘连蛋白作为一种中介蛋白,能将细胞连接到胶原、肝素等细胞外基质上。

  组织液(tissue fluid)是从毛细血管动脉端渗入基质内的液体,经毛细血管静脉端和毛细淋巴管回流入血液或淋巴,组织液不断更新,有利于血液与细胞进行物质交换,成为组织和细胞赖以生存的内环境。当组织液的渗出、回流或机体水盐、蛋白质代谢发生障碍时,基质中的组织液含量可增多或减少,导致组织水肿或脱水。

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