药物代谢动力学

 

第三章     药物代谢动力学

目的要求

1. 了解药物的吸收、分布、生物转化、排泄的基本概念及影响因素。掌握

首关消除概念及细胞膜两侧 pH 对药物吸收和分布的影响。

2 ．熟悉药物消除动力学、时量曲线及多次给药的血药浓度变化

  3 ．掌握药代动力学基本参数的药理学意义。了解房室模型及意义。

[ 教学内容 ]

第一节   药物的体内过程

一， 药物的跨膜转运

（一） 被动转运

1 ，简单扩散

2 ，滤过

3 ，易化扩散

（二） 主动转运

（三） 膜动转运

1 ，胞饮

2 ，胞吐

二、药物的吸收和影响因素

1. 药物的吸收 (absorption)  吸收是指药物从用药部位进入血循环的过程。口服药物吸收后经门静脉进入肝脏，有些药物首次进入肝脏就被肝药酶代谢，进入体循环的药量减少，称为首关消除 (first pass elimination) 。经过肝脏首关消除过程后，进入体循环的药量与实际给药量的相对量和速度，称生物利用度。

药物的吸收分布及排泄过程中的跨膜转运有多种形式，但多数药物是以简单扩散的物理机制转运 ，扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。分子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜。药物的解离度也因其 pKa （酸性药物解离常数的负对数）及所在溶液的 pH 不同而不同。非解离型（分子态）药物可以自由通过生物膜，离子型（解离型）药物不易通过生物膜。

多数药物为弱酸性或弱碱性药物。弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜；弱碱性药物则相反。由于膜两侧 pH 不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。

三、药物的分布和影响因素

. 药物的分布 (distribution )  是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。影响分布的因素 ① 药物本身的物理化学性质（包括分子大小、脂溶性、 pKa 等）。② 药物与血浆蛋白结合率：结合药不能通过生物膜，只有游离药物才能向组织分布。③ 组织器官的屏障作用，如血脑屏障、胎盘屏障 。④ 细胞膜两侧体液的 pH 。如细胞内液 pH （约为 7.0 ）略低于细胞外液（约 7.4 ）、弱碱性药在细胞内浓度略高，弱酸性药在细胞外液浓度略高，根据这一原理，弱酸性药苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液和尿液可使脑组织中药物向血浆转移，并减少肾小管的重吸收加速自尿排泄。

四、药物的代谢

. 药物的生物转化 (biotransformation) 又称代谢，是指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用下，化学结构发生改变的过程。

　　肝脏微粒体的细胞色素 P-450 酶系统，是肝内促进药物代谢的主要酶系统，简称肝药酶 。肝药酶具有活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和抑制的特点。

某些药物能增加肝药酶的活性，增加药物的生物转化，称肝药酶诱导剂，反之则称肝药酶的抑制剂。

五、药物的排泄

  药物的排泄 (excretion)  排泄是药物从体内排出体外的过程。肾脏是药物排泄的主要器官。原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收，使药物作用时间延长。重吸收程度受尿液 pH 影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的 pH ，可减少肾小管对药物的重吸收。

有些药物如洋地黄毒甙，部分在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后，随胆汁排入小肠，在小肠水解后游离药物又被吸收，称肝肠循环 (hepato-enteral circulation) 。洋地黄毒甙中毒时，可服用消胆胺，消胆胺可与洋地黄毒甙在肠道结合，结合物随粪便排泄，打断肝肠循环。乳汁 pH 略低于血浆，碱性药物部分可自乳汁排泄。从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响。

第二节 药代动力学基本概念

一、血药浓度 - 时间曲线的意义

1.      时量关系：以纵座标为浓度，横座标为药后时间，体内药量随时间变化的关系（时量关系），可绘制出一条曲线，称时量曲线。

2.      时效关系：若纵坐标为效应，横座标为药后时间，则用药后产生的药效随时间的变化的关系（时效关系）绘制出的曲线，称时效曲线。

二，给药途径与药时曲线

三， 生物利用度

生物利用度 (bioavilability) 亦可用口服药物的时量关系曲线下面积（ AUC ）与静脉注射时时量关系的曲线下面积比值来表示，即 F=AUC （口服） /AUC （静脉）× 100%

四，表观分布容积 （ Vd ）   等于体内总药量（ mg ）与血药浓度（ mg/L ）的比值。即 Vd=A （ mg ） / C （ mg/L ），单位为升（ L ）。

五，速率过程和有关参数

1. 一级动力学消除   ：体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，称一级动力学消除，又称恒比消除。其微分方程式为： dC/dt =-k.C¹ ; 积分方程式为： Ct=Co.e-^kt 。 多数药物以一级动力学消除。

2. 零级动力学消除 体内药物单位时间内消除恒定的量称零级动力学消除，又称恒量消除。其微分方程式为： dC/dt= -k.C^o , 积分方程式为： Ct= Co -k 部分药物当体内药量超过机体代谢能力时则为零级动力学消除，降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。

3 ．非线性动力学

2． 清除率 （ clearanse,CL ） 单位时间内多少容积的药物从体内被消除干净称除率 ,CL=K.Vd, 它与半衰期都是衡量药物从体内消除快慢的指标。

六，房室模型

  药物进入机体后，从体内消除过程比较复杂。为了形象的描述药物的体内过程，研究人员设计了多种动力学模型。

1.      一房室模型   即把机体看作一个均一容器，药物进入体内后立即均匀分布。

2.      二房室模型   把血液循环系统和血流丰富的组织器官为中央室，血流不丰富的组织器官（如皮肤、肌肉、神经等）为周边室。药物首先进入中央室，进入中央室的药物又向周边室分布，中央室和周边室之间分布达平衡需要一定时间过程。

七， . 多次给药和给药方案

一级动力学消除的药物，定时定量反复多次给药经 5 个 t_1/2 后所达到的血药浓度称稳态血浓（ Staady state concentration,Css ）。此时血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和药后的峰浓度之间。任何途径给药都需经过 5 个 t_1/2 达 Css ，停止给药经过 5 个 t_1/2 体内药物基本全部消除。当给药时间间隔为一个 t_1/2 时，首次剂量加倍可立即达到 Css 。为维持 Css 所需剂量称维持量（ Dm ）。立即达到有效血浓所需要的剂量称负荷量（ D_L ）。当给药时间间隔为一个 t_1/2 时，负荷量等于 2 倍的维持量。  

( 四 ) 药动学参数的概念、药理学意义及各参数间的相互关系

1.        半衰期（ t_1/2 ） 血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期（ t_1/2 ）。

2.        消除速率常数（ K ） 单位时间内药物消除的百分速率称消除速率常数。半衰期与消除速率常数之间的关系可用 t_1/2 =0.693/K 来表示。

3.        . 生物利用度 (bioavilability ， ) : F=AUC((po)/AUC(iv) x100%

4.        清除率（ clearanse,CL ） : CL=K.Vd

5.        表观分布容积（ Vd ） 等于体内总药量与血药浓度的比值，即 Vd=A （ mg ） / C （ mg/L ），单位为升（ L ）。它不是一个真实的体积， 只能近似的说明药物在体内分布的广狭程度。分布容积大的药物 , 组织分布广，反之则组织分布少。