PI3K-Akt信号通路的抑制位点

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PI3K和其下游分子 所转导的抗凋亡信号已经成为药物研究领域的焦点, 目前用于抑制该信号通路的策略主要有以下几个方面:

1.发展和应用小分子 抑制剂

目前已经发现了该信号通路中多种激酶的小分子抑制剂(small molecule inhibitors, SMIs), Wortmannin和LY294002是两种广泛应用的PI3K抑制剂, 他们特异性抑制PI3Kp110亚单位的催化活性, 但这两种抑制剂因其对细胞的毒性作用目前还都限于体外研究, 尚未发展到临床应用. 最近又发现了Akt的抑制剂1L-6-hydroxymethyl-chiro-inositol 2-(R)-2-Omethyl-3-O-octadecylcarbonate, 其选择性抑制Akt的IC50值大约是5 μm, 明显小于其抑制PI3K的IC50值90 μm; 酪氨酸磷酸化抑制剂AG597是Bcr-Abl染色体转位基因产物的特异抑制剂, 与慢性粒细胞性白血病的发展相关, 研究发现AG597能导致Akt去磷酸化而失活; 最近发现KP372-1能够抑制甲状腺癌细胞中Akt的活化以及细胞增殖诱导细胞凋亡. p70S6K是PI3K-Akt信号通路的另一可行性靶点, 免疫 抑制剂Rapamycin(RPM)广泛应用于临床器官移植中, 研究发现, RPM能够使p70S6K去磷酸化而抑制该激酶的活性, 从而抑制肿瘤细胞的生长, 目前已经在多种PTEN突变和/或PI3K-Akt通路活性上调的人类肿瘤细胞系中观察到RPM的选择性抗肿瘤活性[.

2. 反义策略

用基于质粒的反义载体进行转染或用人工合成的反义寡核苷酸进行治疗, 也已经用于干扰PI3K-Akt信号通路. 据报道, 反义cDNA的表达或用反义寡核苷酸治疗能下调p85基因的表达并消除PI3K信号, 反义RNA使过表达Akt2的PCNC1细胞在裸鼠中形成肿瘤的能力明显下降. Akt1的反义寡核苷酸在癌细胞中具有使细胞在软琼脂中的生长能力下降、诱导凋亡以及增加细胞对化疗药物敏感性等多种作用,在PDK1的反义寡核苷酸研究中也得到了相似的结果.

3 显性负效应蛋白的表达

显性负效应(dominant negative, DN)蛋白结合和抑制内源性蛋白的功能, Sonoyama et al报道, p85调节亚单位的显性负效应蛋白Δp85的表达使Bcr-Abl转化细胞的细胞生长速度明显下降, p110显性负效应蛋白的作用亦有报道. Mabuchi et al报道, 显性负效应Akt蛋白的表达使卵巢癌细胞对化疗药紫杉醇的敏感性增加; 最近发现, 显性负效应Akt能明显抑制肿瘤细胞的运动性[49], 这表明显性负效应Akt的表达能在一定程度上抑制肿瘤细胞的侵袭和转移. 此外, PI3K的信号还能通过提高磷酸酶PTEN或SHIP的活性而消除.

总之, PI3K-Akt信号通路对于细胞增殖、分化和凋亡的调节是必要的. 其组成性活化与肿瘤发生及肿瘤侵袭转移的相关性, 提示发展小分子药物有效抑制该通路的高活性, 将有可能提高恶性肿瘤临床治疗的效果. 目前, 对该信号通路在肿瘤侵袭转移中的作用机制还不清楚,相信随着对这条通路分子机制研究的深入, 在不久的将来, 以PI3K-Akt通路为靶点的小分子药物将有望应用于肿瘤的临床治疗中.