PI3K-Akt信号通路的抑制位点

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PI3K和其下游分子所转导的抗凋亡信号已经成为药物研究领域的焦点, 目前用于抑制该信号通路 的策略主要有以下几个方面:

1.发展和应用小分子 抑制剂

目前已经发现了该信号通路 中多种激酶的小分子抑制剂(small molecule inhibitors, SMIs), Wortmannin和LY294002是两种广泛应用的PI3K抑制剂, 他们特异性抑制PI3Kp110亚单位的催化活性, 但这两种抑制剂因其对细胞的毒性作用目前还都限于体外研究, 尚未发展到临床应用.

最近又发现了Akt的抑制剂1L-6-hydroxymethyl-chiro-inositol 2-(R)-2-Omethyl-3-O-octadecylcarbonate, 其选择性抑制Akt的IC50值大约是5 μm, 明显小于其抑制PI3K的IC50值90 μm; 酪氨酸磷酸化抑制剂AG597是Bcr-Abl染色体转位基因产物的特异抑制剂, 与慢性粒细胞性白血病的发展相关, 研究发现AG597能导致Akt去磷酸化而失活;

最近发现KP372-1能够抑制甲状腺癌细胞中Akt的活化以及细胞增殖诱导细胞凋亡. p70S6K是PI3K-Akt信号通路的另一可行性靶点, 免疫抑制剂Rapamycin(RPM)广泛应用于临床器官移植中。

研究发现, RPM能够使p70S6K去磷酸化而抑制该激酶的活性, 从而抑制肿瘤细胞的生长, 目前已经在多种PTEN突变和/或PI3K-Akt通路活性上调的人类肿瘤细胞系中观察到RPM的选择性抗肿瘤活性。

2. 反义策略

用基于质粒的反义载体进行转染 或用人工合成的反义寡核苷酸进行治疗, 也已经用于干扰PI3K-Akt信号通路. 据报道, 反义cDNA的表达或用反义寡核苷酸治疗能下调p85基因的表达并消除PI3K信号, 反义RNA使过表达Akt2的PCNC1细胞在裸鼠中形成肿瘤的能力明显下降.

Akt1的反义寡核苷酸在癌细胞中具有使细胞在软琼脂中的生长能力下降、诱导凋亡以及增加细胞对化疗药物敏感性等多种作用,在PDK1的反义寡核苷酸研究中也得到了相似的结果.

3 显性负效应蛋白的表达

显性负效应(dominant negative, DN)蛋白结合和抑制内源性蛋白的功能, Sonoyama et al报道, p85调节亚单位的显性负效应蛋白Δp85的表达使Bcr-Abl转化细胞的细胞生长速度明显下降, p110显性负效应蛋白的作用亦有报道.

Mabuchi et al报道, 显性负效应Akt蛋白的表达使卵巢癌细胞对化疗药紫杉醇的敏感性增加; 最近发现, 显性负效应Akt能明显抑制肿瘤细胞的运动性[49], 这表明显性负效应Akt的表达能在一定程度上抑制肿瘤细胞的侵袭和转移. 此外, PI3K的信号还能通过提高磷酸酶PTEN或SHIP的活性而消除.

总之, PI3K-Akt信号通路 对于细胞增殖、分化和凋亡的调节是必要的. 其组成性活化与肿瘤发生及肿瘤侵袭转移的相关性, 提示发展小分子药物有效抑制该通路的高活性, 将有可能提高恶性肿瘤临床治疗的效果.

目前, 对该信号通路在肿瘤侵袭转移中的作用机制还不清楚,相信随着对这条通路分子机制研究的深入, 在不久的将来, 以PI3K-Akt通路为靶点的小分子药物将有望应用于肿瘤的临床治疗中.