机体抗肿瘤免疫的机制
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第二节 机体抗肿瘤免疫的机制
机体的免疫功能与肿瘤的发生有密切关系，当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发生率增高。
正常机体每天有许多细胞可能发生突变，并产生有恶性表型的瘤细胞，但一般都不会发生肿瘤，对此，Burner提出了免疫监视学说，认为机体免疫系统通过细胞免疫机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。目前认为，机体的免疫监视，而在机体内不断生长的，目前尚无完全令人满意的解释。
肿瘤发生后，机体可通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作用。机体抗肿瘤免疫的机制包括细胞免疫和体液免疫两方面，这两种机制不是孤立存在和单独发挥作用的，它们相互协作共同杀伤肿瘤细胞，一般认为，细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要方式，体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用。对于大多数免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应答是主要的，而对于免疫原性弱肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更主要的意义。
一、体液免疫机制
抗 肿瘤抗体 虽然可通过以下几种方式发挥作用，但总体来说，抗体并不是抗肿瘤的重要因素。
（一）激活补体系统溶解肿瘤细胞
细胞毒性抗体（IgM）和某些IgG亚类（IgG1、IgG3）与肿瘤细胞结合后，可在补体参与下，溶解肿瘤细胞。
（二）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用
IgG类抗体能使多种效应细胞如巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞等发挥ADCC效应，使肿瘤细胞溶解。该类细胞介导型抗体比上述的补体依赖的细胞毒抗体产生快、在肿瘤形成早期即可在血清中检出。
（三）抗体的调理作用
吞噬细胞可通过其面Fc受体而增强吞噬结合了抗体的肿瘤细胞，具有这种调理作用的抗体是IgG类。
（四）抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体
例如转铁蛋白可促进某些肿瘤细胞的生长，其抗体可通过封闭转铁蛋白受体，阻碍其功能，从而抑制肿瘤细胞的生长。
（五）抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失
抗体与肿瘤细胞抗原结合后，可修饰其表面结构，使肿瘤细胞粘附特性发生改变甚至丧失，从而有助于控制肿瘤细胞的生长的转移。
二、细胞免疫机制
细胞免疫比体液免疫在抗肿瘤效应中发挥着更重要的作用。除了下述几种在细胞免疫机制中起作用的效应细胞外，目前认为中性细胞，嗜酸性粒细胞也参与抗肿瘤作用。
（一）T细胞
在控制具有免疫性肿瘤细胞的生长中，T细胞介导的免疫应答反应起重要作用。抗原致敏的T细胞只能特异地杀伤、溶解带有相应抗原的肿瘤细胞，并受MHC限制。可包括MHCⅠ类抗原限制的CD8+细胞毒性T细胞（CTL）和MHCⅡ类抗原限制的CD4+辅助性T细胞（TH）。若要诱导、激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，肿瘤抗原须在细胞内加工成肿瘤肽，然后与MHCⅠ类分子结合共表达于肿瘤细胞表面，而被CD8+CTL识别。或者先从肿瘤细胞上脱落下，然后由抗原呈递细胞（APC）摄取，加工成多肽分子，再由细胞表面的MHCⅡ类抗原分子呈递给CD4+TH细胞。目前认为，激活T细胞需要双重信号刺激（见图11-3），T细胞抗原受体与肿瘤抗结合后，提供T细胞活化的第一信号，由APC上的某些分子如细胞间粘附分子（intercellular adhesion molecules,ICAMs）、淋巴细胞功能相关抗原3（lymphocytefunction associatedantigen3,LFA-3）、血管细胞粘附分子（vascular cell adhesion molecule-1 VCAM-1）、B7等与T细胞上相应的受体结合后，可向T细胞提供活化的第二信号。在提供T细胞活化的膜分子中，B7分子研究得较清楚。B7可与T细胞上的相应受体即CD28/CTLA-4相结合，B7起到与抗原共同刺激T细胞的作用。由于肿瘤细胞虽可表达MHCⅠ类抗原分子，但缺乏B7分子，故不能有效地激活T细胞介导的抗肿瘤免疫。CD8+CTL杀伤肿瘤细胞的机制有二：一是通过其抗原受体识别肿细胞上的特异性抗原，并在TH细胞的辅助下活化后直接杀伤肿瘤细胞；二是活化的CTL可分泌淋巴因子如γ干扰素、淋巴毒素等间接地杀伤肿瘤细胞。CD4+T可产生淋巴因子增强CTL的功能并可激活巨噬细胞或其他APC，从而参与抗肿瘤作用。
（二）NK细胞
NK细胞是细胞免疫中的非特异性成分，它不需预先致敏即能杀伤肿瘤细胞，其杀伤作用无肿瘤特异性和MHC限制性。NK细胞是一类在肿瘤早期起作用的效应细胞，是机体抗肿瘤的第一道防线。
自然细胞毒细胞(natural cytototxic cell,NC)是另一类在功能、表面标志、杀瘤细胞谱方面与NK细胞有所不同的抗肿瘤效应细胞，在体内抗肿瘤免疫效应中也起一定作用。
（三）巨噬细胞
巨噬细胞在抗肿瘤免疫中不仅是作为呈递抗原的APC，而且也是参与杀伤肿瘤的效应细胞。体内注射选择性的巨噬细胞抑制剂，如硅石或抗巨噬细胞血清，能加速机体内肿瘤生长；而使用卡介苗或短小棒状杆菌等使巨噬细胞激活，则肿瘤生长受到抑制，肿瘤转移亦减少。病理活检的资料表明，病人的肿瘤组织周围若有明显的巨噬细胞浸润，肿瘤转移扩散的发生率较低，预后也较好；反之，肿瘤转移扩散率高，预后较差。巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的机制有以下几个方面：①活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后，通过释放溶细胞酶直接杀伤肿瘤细胞；②处理和呈递肿瘤抗原，激活T细胞以产生特异性抗肿瘤细胞免疫应答；③巨噬细胞表面上有Fc受体，可通过特异性抗体介导ADCC效应杀伤肿瘤细胞；④活化的巨噬细胞可分泌肿瘤坏死亡因子（TNF）等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞。
