线粒体膜与促细胞凋亡蛋白

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目前知道促凋亡蛋白分子 转移至线粒体 后能引起线粒体 凋亡物质的释放和凋亡信号的放大。这些凋亡分子 怎样转移至线粒体，转移至线粒体后如何介导凋亡物质的释放，这些凋亡调节关键的分子细节尚不完全清楚。目前有几种不同模型来解释凋亡物质释放的可能机制：

(1)凋亡物质通道模型(Antonsson et aI.2000，Wolter et al.1997)。有证据表明，促凋亡蛋白Bax可由胞浆转移至线粒体并在线粒体表面发生多聚化，从而形成一个特异的物质通道，介导细胞色素c等凋亡物质的释放。在显微镜下能观察到Bax等蛋白在凋亡条件下的聚集，但这种蛋白复合体如何介导凋亡物质的释放并不完全清楚。

体外的实验表明，Bax的聚集与凋亡物质的释放并没有直接关系。有证据表明，Bax能与线粒体外膜上的VDAC通道形成分子复合体，从而介导凋亡物质的释放(Shimizu et al。2000)。

(2)Bcl-2家族蛋白有可能通过类似于细菌 毒素(如大肠杆菌 毒素)蛋白的杀伤方式促使细胞凋亡 ，即通过破坏细胞膜 或细胞器 膜等通透性屏障，引起细胞(器)溶胀而死亡(Schendel et al.1999)。

(3)线粒体肿胀模型(Green et al.1998)。线粒体膜孔和离子通道的开放使线粒体的膜间隙与线粒体基质中的离子重新分配，因此使跨内膜的H+离子浓度消失，并导致呼吸链解偶联。由于线粒体基质是高渗性的，线粒体膜孔的开放使线粒体肿胀。线粒体内膜折叠形成许多嵴，随着基质容积的逐渐增大，最终导致外膜破裂，引起内外膜间的促凋亡蛋白质由破裂的外膜释放到细胞质中并激活下游的凋亡反应。

(4)线粒体膜孔模型(Zamzamlctal，2001)。线粒体膜上存在巨大的孔道结构，称为线粒体通透性改变孔道(permeabilitytransitionpore，PTP)，PTP能够实现可控的开放和关闭。已有的证据表明此复合体横跨线粒体内外膜，其中包括细胞质中的蛋白(己糖激酶)、外膜蛋白(电压门控通道VDAC)、内膜蛋白(腺苷酸转运蛋白ANT)和线粒体亲环蛋白D(cyclophilinD)等组分1图25-3)。在凋亡过程中，PTP与Bax等结合，在线粒体外膜可以形成足够大的通道，使细胞色素c等促凋亡物质能从外膜释放。细胞凋亡是一个主动的需能过程，需要ATP的供应，因此保持线粒体膜相刘‘完整的孔道模型更为合理，且与线粒体在细胞凋亡前期保持相对完整的形态相吻合。