神经系统和眼耳的发生

神经系统起源于神经外胚层，由神经管和神嵴分化而成。

人胚第3周初，在脊索的诱导下，出现了由神经外胚层构成的神经板。随着脊索的延长，神经板也逐渐长大并形成神经沟。在相当于枕部体节的平面上，神经沟首先愈合成管，愈合过程向头、尾两端进展，最后在头尾两端各有一开口，分别称前神经孔（ anterior neuropore）和后神经孔（posterior neuropore）。胚胎第25天左右，前神经孔闭合，第27天左右，后神经孔闭合，完整的神经管形成。神经管的前段膨大，衍化为脑；后段较细，衍化为脑；后段较细，衍化为脊髓。

在由神经沟愈合为神经管的过程中，神经沟边缘与表面外胚层相延续的一部分神经外胚层细胞游离出来，形成左右两条与神经管平行的细胞索，位于表面外胚层的下方，神经管的背外侧，称神经嵴（neural crest）（图25－1）。神经嵴分化为周围神经系统的神经节和神经胶质细胞、肾上腺髓质的嗜铬细胞、黑色素细胞、滤泡旁细胞、颈动脉体Ⅰ型细胞等。另外，神经嵴头段的部分细胞还可变为间充质细胞，并由此分化为头颈部的部分骨、软骨、肌肉及结缔组织。因此，这部分神经嵴组织又称为中外胚层（mesoectoderm）。

神经板由单层柱状上皮构成，称神经上皮（neuroepithelium）。当神经管形成后，管壁变为假复层柱状上皮，上皮的基膜较厚，称外界膜（external limiting membrane）。神经上皮细胞不断分裂增殖，部分细胞迁至神经上皮的外周，成为成神经细胞（neuroblast）。之后，神经上皮细胞又分化出成神经胶质细胞（glioblast），也迁至神经上皮的外周。于是，在神经上皮的外周由成神经细胞和成胶质细胞构成一层新细胞层，称套层（mantle layer）。原来的神经上皮停止分化，变成一层立方形矮柱状细胞，称室管膜层（ependymal layer）。套层的成神经细胞起初为圆球形，很快长出突起，突起逐渐增长并伸至套层外周，形成一层新的结构，称边缘层（marginal layer）。随着成神经细胞的分化，套层中的成胶质细胞也分化为星形胶质细胞和少突胶质细胞，并有部分细胞进入边缘层。

成神经细胞属分裂后细胞，一般不再分裂增殖，起初为圆形，称无极成神经细胞（apolar neuroblast），以后发生两个突起，成为双极成神经细胞（bipolar neuroblast）。双极成神经细胞朝向神经管腔一侧的突起退化消失，成为单极成神经细胞（unipolar neuroblast）；伸向边缘层的一个突起迅速增长，形成原始轴突。单极成神经细胞内侧端又形成若干短突起，成为原始树突，于是成为多极成神经细胞（multipolar neuroblast）。

在神经元的发生过程中，最初生成的神经细胞的数目远比以后存留的数目多，那些未能与靶细胞或靶组织建立连接的神经元都在一定时间死亡。这说明神经元的存活与其靶细胞或靶组织密切相关。近年来的研究发现，神经细胞的存活及其突起的发生主要受靶细胞和靶组织产生的神经营养因子的调控，如神经生长因子（NGF）、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子（EGF）、类胰岛素生长因子（IGF）等。大量神经元的生理性死亡，与这些细胞不能获得靶细胞或靶组织释放的这类神经营养因子密切相关。

胶质细胞的发生晚于神经细胞。成胶质细胞首先分化为各类胶质细胞的前体细胞，即成星形胶质细胞（astroblast）和成少突胶质细胞（oligodendroblast）。然后，成星形胶质细胞分化为原浆性和纤维性星形胶质细胞，成少突胶质细胞分化为少突胶质细胞。最近有人在体外培养的研究中发现，两种星形胶质细胞分别由两种不同的前体细胞分化而来，少突胶质细胞与纤维性星形胶质细胞来自同一种前体细胞。也有人提出，少突胶质细胞并非来自神经上皮细胞，而是来自神经管周围的间充质。对于小胶质细胞的起源问题，至今尚有争议，有人认为这种胶质细胞来源于神经管周围的间充质细胞。更多人认为来源于血液中的单核细胞。神经胶质细胞始终保持分裂增殖能力。

神经管的下段分化为脊髓，其管腔演化为脊髓中央管，套层分化为脊髓的灰质，边缘层分化为白质。神经管的两侧壁由于套层中成神经细胞和成胶质细胞的增生而迅速增厚，腹侧部增厚形成左右两个基板（basal plate），背侧部增厚形成左右两个翼板（alar plate）。神经管的顶壁和底壁都薄而窄，分别形成顶板（roof plate）和底板（floor plate）。由于基板和翼板的增厚，在神经管的内表面出现了左右两条纵沟，称界沟（sulcus limitans）。

由于成神经细胞和成胶质细胞的增多，左右两基板向腹侧突出，致使在两者之间形成了一条纵行的深沟，位居脊髓的腹侧正中，称前正中裂。同样，左右两翼板也增大，但主要是向内侧推移并在中线愈合，致使神经管的背侧份消失。左右两翼板在中线的融合处形成一隔膜，称后正中隔。基板形成脊髓灰质的前角（或前柱），其中的成神经细胞分化为躯体运动神经元。翼板形成脊髓灰质后角（或后柱），其中的神经细胞分化为中间神经元。若干成神经细胞聚集于基板和翼板之间，形成脊髓侧角（成侧柱），其内的成神经细胞分化为内脏传出神经元。至此，神经管的尾端分化成脊髓，神经管周围的间充质分化成脊膜。

胚胎第3个月之前，脊髓与脊柱等长，其下端可达脊柱的尾骨。第3个月后，由于脊柱增长比脊髓快，脊柱逐渐超越脊髓向尾端延伸，脊髓的位置相对上移。至出生前，脊髓下端与第3腰椎平齐，仅以终丝与尾骨相连。由于节段分布的脊神经均在胚胎早期形成，并从相应节段的椎间孔穿出，当脊髓位置相对上移后，脊髓颈段以下的脊神经根便越来越斜向尾侧，至腰、骶和尾段的脊神经根则在椎管内垂直下行，与终丝共同组成马尾。

脑起源于神经管的头段，其形态发生和组织分化过程尽管与脊髓有一些相同或相似之处，但比脊髓更为复杂。

1．脑泡的形成和演变 胚胎第4周末，神经管头段形成三个膨大，即脑泡（brain vesicle），由前向后分别为前脑泡、中脑泡和菱脑泡。至第5周时，前脑泡的头端向两侧膨大，形成左右两个端脑（telencephalon），以后演变为大脑两半球，而前脑泡的尾端则形成间脑。中脑泡变化不大，演变为中脑，萎脑泡演变为头侧的后脑（metencephalon）和尾侧的末脑（myelencephalon），后脑演变为脑桥和小脑，末脑演变为延髓。

随着脑泡的形成和演变，神经管的管腔也演变为各部位的脑室。前脑泡的腔演变为左右两个侧脑室和间脑中的第三脑室；中脑泡的腔很小，形成狭窄的中脑导水管；菱脑泡的腔演变为宽大的第四脑室。

在脑泡的形成和演变过程中，同时出现了几个不同方向的弯曲。首先出现的是凸向背侧的颈曲（cervical flexure）和头曲（cephalic flexure）。前者位于脑与脊髓之间，后者位于中脑部，故又称中脑曲。之后，在脑桥和端脑处又出现了两个凸向腹侧的弯曲，分别称脑桥曲和端脑曲。

脑壁的演化与脊髓相似，其侧壁上的神经上皮细胞增生并向侧迁移，分化为成神经细胞和成胶质细胞，形成套层。由于套层的增厚，使侧壁分成了翼板和基板。端脑和间脑的侧壁大部分形成翼板，基板甚小。端脑套层中的大部分都迁至外表面，形成大脑皮质；少部分细胞聚集成团，形成神经核。中脑、后脑和末脑中的套层细胞多聚集成细胞团或细胞柱，形成各种神经核。翼板中的神经核多为感觉中继核，基板中的神经核多为运动核。

2．大脑皮质的组织发生 大脑皮质由端脑套层的成神经细胞迁移和分化而成。大脑皮质的种系发生分三个阶段，最早出现的是原皮质，继之出现旧皮质，最晚出现的是新皮质。人类大脑皮质的发生过程重演了皮质的种系发生。海马和齿状回是最早出现的皮质结构，相当于种系发生中的原皮质（archicortex），与嗅觉传导有关。胚胎第7周时，在纹状体的外侧，大量成神经细胞聚集并分化，形成梨状皮质（pyriform cortex），相当于种系发生中的旧皮质（paleocortex），也与嗅觉传导有关。旧皮质出现不久，神经上皮细胞分裂增殖、分批分期地迁至表层并分化为神经细胞，形成了新皮质（neocortex），这是大脑皮质中出现最晚、面积最大的部分。由于成神经细胞分批分期地产生和迁移，因而皮质中的神经细胞呈层状排列。越早产生和迁移的细胞，其位置越深，越晚产生和迁移的细胞，其位置越表浅，即越靠近皮质表层。胎儿出生时，新皮质已形成6层结构。古皮质和旧皮质的分层无一定规律性，有的分层不明显，有的分为三层。

3．小脑皮质的组织发生 小脑起源于后脑翼板背侧部的菱唇（rhombic lip）。左右两菱唇在中线融合，形成小脑板（cerebellar plate），这就是小脑的始基。胚胎第12周时，小脑板的两外侧部膨大，形成小脑半球；板的中部变细，形成小脑蚓。之后，由一条横裂从小脑蚓分出了小结，从小脑半球分出了绒球。由绒球和小结组成的绒球小结叶是小脑种系发生中最早出现的部分，故称原小脑（archicerebellum），仍然保持着与前庭系统的联系。

起初，小脑板由神经上皮、套层和边缘层组成。之后，神经上皮细胞增殖并通过套层迁至小脑板的外表面，形成了外颗粒层（external granular layer）。这层细胞仍然保持分裂增殖的能力，在小脑表面形成一个细胞增殖区，使小脑表面迅速扩大并产生皱褶，形成小脑叶片。至第6个月，外颗粒层细胞开始分化出不同的细胞类型，部分细胞向内迁移，分化为颗粒细胞，位居蒲肯野细胞层深面，构成内颗粒层。套层的外层成神经细胞分化为蒲肯野细胞和高尔基细胞。构成蒲肯野细胞层；内层的成神经细胞则聚集成团，分化为小脑白质中的核团，如齿状核。外颗粒层因大量细胞迁出而变得较少，这些细胞分化为篮状细胞和星形细胞，形成了小脑皮质的分子层，原来的内颗粒层则改称颗粒层。

1．神经节的发生 神经节起源于神经嵴。神经嵴细胞向两侧迁移，分列于神经管的背外侧并聚集成细胞团，分化为脑神经节和脊神经节。这些神经节均属感觉神经节。神经嵴细胞首先化化为成神经细胞和卫星细胞，再由成神经细胞分化为感觉神经细胞。成神经细胞最先长出两个突起，成为双极神经元，由于细胞体各面的不均等生长，使两个突起的起始部逐渐靠拢，最后合二为一，于是双极神元变成假单极神经元。卫星细胞是一种神经胶质细胞，包绕在神经元胞体的周围。神经节周围的间充质分化为结缔组织的被膜，包绕整个神经节。

位于胸段的神经嵴，有部分细胞迁至背主动脉的背外铡，形成两列节段性排列的神经节，即交感神经节。这些神经节借纵行的神经纤维彼此相连，形成两条纵行的交感链。节内的部分细胞迁至主动脉腹侧，形成主动脉前交感神经节。节中的神经嵴细胞首先分化为交感成神经细胞（sympathetic neuroblast），再由此分化为多极的交感神经节细胞。节中的另一部分神经嵴细胞分化为卫星细胞。交感神经节的外周也有由间充质分化来的结缔组织被膜。

副交感神经节的起源问题尚有争议。有人认为副交感神经节中的神经细胞来自中枢神经系统的原基即神经管，也有人认为来源于脑神经节中的成神经细胞。

2．周围神经的发生 周围神经由感觉神经纤维和运动神经纤维构成，神经纤维由神经细胞的突起和施万细胞构成。感觉神经纤维中的突起是感觉神经节细胞的周围突；躯体运动神经纤维中的突起是脑干及脊髓灰质前角运动神经元的轴突；内脏运动神经的节前纤维中的突起是脊髓灰质侧角和脑干内脏运动核中神经元的轴突，节后纤维则是植物神经节节细胞的轴突。施万细胞由神经嵴细胞分化而成，并与发生中的轴突或周围突同步增殖和迁移。施万细胞与突起相贴处凹陷，形成一条深沟，沟内包埋着轴突。当沟完全包绕轴突时，施万细胞与轴突间形成一扁系膜。在有髓神经纤维，此系膜不断增长并不断环绕轴突，于是在轴突外周形成了由多层细胞膜环绕而成的髓鞘。在无髓神经纤维，一个施万细胞与多条轴突相贴，并形成多条深沟包绕轴突，也形成扁平系膜，但系膜不环绕，故不形成髓鞘。

1．垂体的发生 垂体是由两个截然不同的原基共同发育而成的。腺垂体来自拉特克囊（Rathke pouch），神经垂体来自神经垂体芽（neurohypophyseal bud）。

胚胎发育至第3周，口凹顶的外胚层上皮向背侧下陷，形成一囊状突起，称拉特克囊。稍后，间脑的底部神经外胚层向腹侧突出，形成一漏斗状突起，称神经垂体芽。拉特克囊和神经垂体芽逐渐增长并相互接近。至第2月末，拉特克囊的根部退化消失，其远端长大并与神经垂体芽相贴。之后，囊的前壁迅速增大，形成垂体前叶。从垂体前叶向上长出一结节状突起并包绕漏斗柄，形成垂体的结节部。囊的后壁生长缓慢，形成垂体的中间部。囊腔大部消失，只残留一小的裂隙。神经垂体芽的远端膨大，形成神经垂体；其起始部变细，形成漏斗柄。腺垂体中分化出多种腺细胞，神经垂体主要由神经纤维和神经胶质细胞构成。

2．松果体的发生 胚胎第7周，间脑顶部向背侧突出。形成一囊状突起，是为松果体原基。囊壁细胞增生，囊腔消失，形成一实质性松果样器官，即松果体。其中的松果体细胞和神经胶质细胞均由神经上皮分化而来。

（一）眼球的发生

胚胎第4周，前脑两侧突出左、右两个视泡（optic vesicle）。视泡远端膨大，贴近体表外胚层，并凹陷形成双层杯状结构，称视杯（optic cup）。视泡近端变细，称视柄（optic stalk），与前脑分化成的间脑相连。与此同时，体表外胚层在视泡的诱导下增厚，形成晶状体板（lens placode）。随后晶状体板凹陷入视杯内，渐与体表外胚层脱离，发育成晶状体泡（lens vesicle）。在视杯内与晶状体泡之间，视杯周围及其与体表外胚层之间充填间充质。眼的各部分就是由视杯与视柄、晶状体泡及它们周围的间充质进一步发育形成的。

1．视网膜和视神经的发生 视杯分为内、外两层。外层分化为视网膜色素上皮层；内层增厚，结构与脑泡壁类似，以后分化形成视杆细胞、视锥细胞、双极细胞和节细胞等。两层之间的视泡腔变窄，最后消失，于是两层直接相贴，构成视网膜视部。视杯口边缘部，内层上皮不增厚，与外层分化的色素上皮相贴，并在晶状体泡与角膜之间的间充质内延伸，形成视网膜的睫状体部与虹膜部。睫状体部内层上皮分化为非色素上皮，虹膜内层上皮分化为色素上皮。虹膜的外层色素上皮层还分化出虹膜的平滑肌，即瞳孔括约肌和瞳孔开大肌。

胚胎第5周，视杯及视柄下方向内凹陷，形成一条纵沟，称脉络膜裂（choroid fissure）。脉络膜裂内含间充质和玻璃体动、静脉，为玻璃体和晶状体的发育提供营养。玻璃体动脉还发出分支营养视网膜。脉络膜裂于胚胎第7周封闭。玻璃体动、静脉穿经玻璃体的一段退化，并遗留一残迹称玻璃体管。近段成为视网膜中央动、静脉。视柄与视杯相连，也分内、外两层，两层之间夹一腔腺。随着视网膜的发育分化，节细胞的轴突向视柄内层聚集，视柄内层逐渐增厚，并与外层融合，两层之间的腔隙消失。视柄演变为视神经。

2．晶状体、角膜和眼房的发生 晶状体由晶状体泡演变而成。最初晶状体泡由单层上皮组成。前壁细胞立方形，分化为晶状体上皮；后壁细胞高柱状，并逐渐向前壁方向伸长，形成晶状体纤维，泡腔逐渐缩小，直至消失，晶状体变为实体的结构。此后，晶状体赤道区的上皮细胞不断增生、变长，形成新的晶状体纤维。原有的晶状体纤维及其胞核逐渐退化形成晶状体核。新的晶状体纤维逐层添加到晶状体核的周围，晶状体及晶状体核逐渐增大。此时程持续终身，但随年龄的增长速度减慢，故晶状体核可区分成胚胎核、胎儿核、婴儿核及成人核等。

在晶状体泡的诱导下，与其相对的体表外胚层分化为角膜上皮。在晶状体泡与角膜上皮之间充填的间充质内出现一个腔膜，即前房。角膜上皮后面的间充质分化为角膜其余各层。晶状体前面的间充质形成一层膜，周边部厚，以后形成虹膜的基质；中央部薄，封闭视杯口，称为瞳孔膜（pupillary membrane）。虹膜与睫状体形成后，虹膜、睫状体与晶状体之间形成后房。出生前瞳孔膜被吸收而消失，前、后房经瞳孔相连通。

3．血管膜和巩膜的发生 视杯周围的间充质分为内、外两层。内层富含血管和色素细胞，分化成眼球壁的血管膜。血管膜的大部分贴在视网膜外面，即为脉络膜；贴在视杯口边缘部的间充质则分化为虹膜基质和睫状体的主体。视杯周围间充质的外层较致密，分化为巩膜。脉络膜与巩膜分别与视神经周围的软脑膜和硬脑膜相连续。

（二）眼睑和泪腺的发生

胚胎第7周时，眼球前方与角膜上皮毗的体表外胚层形成上、下两个皱褶，分别为上、下眼睑。反折到眼睑内面的体表外胚层分化为复层柱状的结膜上皮，与角膜上皮相延续。眼睑外面的体表外胚层则分化为表皮。皱褶内的间充质则分化为眼睑的其它结构。第10周时，上、下眼睑的边缘互相融合，至第7或第8个月时才重新张开。

泪腺由体表外胚层上皮下陷形成。泪腺的发育较晚，出生后6周才具分泌泪液的功能。

（三）眼的常见畸形

1．虹膜缺损 若脉络膜裂在虹膜处未完全闭合，造成虹膜下方缺损，致使圆形的瞳孔呈钥匙孔样, 称虹膜缺损（coloboma of iridis）。此种畸形严重者可延伸到睫状体，视网膜和视神经，并常伴有眼的其它异常。

2．瞳孔膜存留 若覆盖在晶状体前面的瞳孔膜在出生前吸收不完全，致使在晶状体前方保留着残存的结缔组织网，称瞳孔膜存留（persistent pupillary membrane），出生后可随年龄增长而逐渐吸收。若残存的瞳孔膜影响视力，可手术剔除。

3．先天性白内障 出生前晶状体即不透明，为先天性白内障（congenital cataract）多为遗传性，也可由于妊娠早期感染风疹病毒而引起。

4．先天性青光眼 巩膜静脉窦发育异常或缺失，致使房水回流受阻，眼压增高，眼球膨大，最后导致视网膜损伤而失明，为先天性青光眼（congenital glaucoma）。基因突变或母亲妊娠早期感染风疹是产生此畸形的主要原因。

5．眼的其它畸形 若两侧视泡在中线合并，则产生独眼畸形（cyclopia），仅在正中部有一个眼，眼的上方常有一管状鼻。倘若视泡未发生或视泡发育受阻则产生无眼或小眼畸形。

1．内耳的发生 胚胎第4周时，菱脑两则的体表外胚层在萎脑的诱导下增厚，继之向下方间充质内陷，最后与体表外胚层分离，形成一个囊状的听泡（otic vesicle）。听泡初为梨形，以后向背腹方向延伸增大，分为背侧的前庭囊和腹侧的耳蜗囊,并在背端内侧长出一小囊管,为内淋巴管。前庭囊形成三个半规管和椭圆管的上皮；耳蜗囊形成球囊和耳蜗管的上皮。这样听泡及其周围的间充质便演变为内耳膜迷路。胚胎第3个月时，膜迷路周围的间充质分化成一个软骨囊，包绕膜迷路。约在胚胎第5个月时，软骨囊骨化成骨迷路。于是膜迷路就完全被套在骨迷内，两者间仅隔以狭窄的外淋巴间隙。

2．中耳的发生 胚胎第9周时，第1咽囊向背外侧扩伸，远侧盲端膨大成鼓室，近端细窄形成鼓管。鼓室内胚层与第1鳃沟底的外胚层相贴，分别形成鼓膜内、外上皮，两者之间的间充质形成鼓膜的结缔组织。鼓室周围的间充质分化成三块听小骨，听小骨渐突入鼓室内。

3．外耳的发生 外耳道由第1鳃沟演变形成。胚胎第2个月末，第1鳃沟向内深陷，形成漏斗状管道，以后演变成外耳道外侧段。管道的底部外胚层细胞增生成一上皮细胞板，称外耳道栓（meatal plug ）。胚胎第7个月时，外耳道栓内部细胞退化吸收，形成管腔，成为外耳道的内侧段。

胚胎第6周时，第1鳃沟周围的间充质增生，形成6个结节状隆起，称耳丘（auricular hillock）。后来这些耳丘围绕外耳道口合并，演变成耳廓。

4．耳的常见畸形 最常见的是先天性耳聋（congenital deafness）和耳廓畸形。内、中、外耳的发育异常均可导致先天性耳聋，如外耳道闭锁（外耳道栓细胞未吸收）；中耳鼓室闭锁或听小骨发生异常，造成听骨链僵直；内耳骨迷路、膜迷路发育异常等。先天性耳聋大多是遗传因素引起，但有些是由于致畸因素的干拢，如妊娠早期感染风疹病毒，导致螺旋器损伤；妊娠后期强噪音对胎儿听力的损伤。

1．神经管缺陷 这是由于神经管闭合不全所引起的一类先天畸形，主要表现是脑和脊髓的异常，并常伴有颅骨和脊柱的异常。

正常情况下，胚胎第4周末神经管应完全闭合。如果失去了脊索的诱导作用或受到环境致畸因子的影响，神经沟就不能正常地闭合为神经管。如果头侧的神经沟末闭，就会形成无脑畸形（anencephaly）；如果尾侧的神经沟未闭，就会形成脊髓裂（myeloschisis）。无脑畸形常伴有颅顶骨发育不全，称露脑（exencephaly）；脊髓裂常伴有相应节段的脊柱裂（spina bifida）（图25－11）。脊柱裂可发生于脊柱各段，最常见于腰骶部。脊柱裂的发生程度不同，轻者少数几个椎弓未在背侧中线愈合，留有一小的裂隙，脊髓、脊膜和神经根均正常，称隐性脊柱裂（spina bifida occulta）。患者的局部皮肤表面常有一小撮毛发。多无任何症状。严重的脊柱裂可为大范围的椎弓未发育，伴有脊髓裂，表面皮肤裂开，神经组织暴露于外。中度的脊柱裂比较多见，在患处常形成一个大小不等的皮肤囊袋。如果囊袋中只有脊膜和脑脊液，称脊膜膨出（meningocele）；如果囊中既有脊膜和脑脊液，又有脊髓和神经根，则称脊髓脊膜膨出（meningocele）。由于颅骨的发育不全，也可出现脑膜膨出和脑膜脑膨出（meningoencephalocele），多发生于枕部，枕骨鳞未发生，缺口常与枕骨大孔相通连。如果脑室也随之膨出，称积水性脑膜脑膨出（meningohydroencephalocele）。

2．脑积水 脑积水（hydrocephalus）是一种比较多见的先天畸形，多由脑室系统发育障碍、脑脊液生成和吸收失去平衡所致，以中脑导水管和室间孔狭窄或闭锁最常见。由于脑脊液不能正常流通循环，致使脑室中积满液体或在蛛网膜下腔中积存大量液体，前者称脑内脑积水（internal hydrocephalus），后者称脑外脑积水（external hydrocephalus），其临床特征主要是颅脑增大，颅骨变薄，颅缝变宽。