人工合成抗菌药--　喹诺酮类药物

 

第四十二章　人工合成抗菌药

第一节　喹诺酮类药物

喹诺酮类quinolones是人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。目前发展迅速，临床广为使用。

一、喹诺酮类药物概述

（一）简史

萘啶酸（nalidixic acid）是1962年用于临床的第一个喹诺酮类药（实是萘啶酮），抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，现已不用。吡哌酸（pipemidic acid）抗菌活性强于萘啶酸，口服少量吸收，不良反应较萘啶酸少，可用于敏感菌的尿路感染与肠道感染。1979年合成诺氟沙星（norfloxacin），随又合成一系列含氟的新喹诺酮类药，通称为氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。

（二）化学结构与作用关系

本类药物的构效关系研究表明：4-喹诺酮母核的3位均有羧酸基，6位引入氟原子可增强抗菌作用并对金葡菌有抗菌活性；7位引进哌嗪环可提高对金葡菌及绿脓杆菌的抗菌作用（如诺氟沙星），哌嗪环被甲基哌嗪环取代（如培氟沙星），则脂溶性增加，肠道吸收增强，细胞的穿透性提高，半衰期延长。在8位引进第二个氟原子，可进一步提高肠道吸收，延长半衰期（如洛美沙星等），N-1修饰以环丙基团（环丙沙星）或�嗪基团（氧氟沙星）可扩大抗菌谱，增强对衣原体、支原体及分支杆菌（结核杆菌与麻风杆菌等）的抗菌活性，�嗪环还可提高水溶性，使药物在体内不被代谢，以原形经尿排泄。

（三）抗菌作用机制

喹诺酮类通过抑制DNA螺旋酶作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。大肠杆菌的DNA螺旋酶是四叠体结构的蛋白，由2个A亚单位与2个B亚单位组成，分子量分别为105kD与95kD（见图42-1）。细菌在合成DNA过程中，DNA螺旋酶的A亚单位将染色体DNA正超螺旋的一条单链（后链）切开，接着B亚单位使DNA的前链后移，A亚单位再将切口封住，形成了负超螺旋。根据实验研究，氟喹诺酮类药并不是直接与DNA螺旋酶结合，而是与DNA双链中非配对碱基结合，抑制DNA抑螺旋酶的A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口，这样DNA单链暴露，导致mRNA与蛋白合成失控，最后细菌死亡。

　　本类药体外对DNA螺旋酶的半抑制浓度（IC ₅₀ ）与其对细菌的MIC呈一定的平行关系。哺乳动物的细胞内也含有生物活性与细菌DNA螺旋酶相似的酶，称为拓朴异构酶Ⅱ（topoisomerase Ⅱ）。氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶Ⅱ影响较小（见表42-1）。从该表可见氧氟沙星与环丙沙星对动物细胞内拓朴异构酶Ⅱ的作用明显比依诺沙星与萘啶酸小，IC ₅₀ 很高，选择指数很大。这可能是氧氟沙星与环丙沙星不良反应较少的原因。

图42-1 喹诺酮类药物-DNA结合抑制DNA螺旋酶活性的示意图

图中实心和斜线长方形示喹诺酮类药物分子，A、B为DNA螺旋酶的A、B亚单位。在DNA螺旋酶作用下，DNA双链打开，而药物分子嵌入双链。与非配对碱基结合，阻碍DNA双链封口

（四）细菌耐药机制

氟喹诺酮类药物广泛应用后，已出现细菌耐药性。耐药机理研究证实主要是染色体突变，不存在质粒介导的耐药性。耐药机制有二：①细菌DNA螺旋酶的改变，与细菌高浓度耐药有关；②细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失与低浓度耐药有关。耐药菌株DNA螺旋酶的活性改变主要由于gyrA基因突变所致。

（五）氟喹诺酮类药理学共同特性

　　①抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品种对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有作用；②细菌对本类药与其他抗菌药物间无交叉耐药性；③口服吸收良好，部分品种可静脉给药；体内分布广，组织体液浓度高，可达有效抑菌或杀菌水平；血浆半衰期相对较长，大多为3～7小时以上。血浆蛋白结合率低（14%～30%），多数经尿排泄，尿中浓度高；④适用于敏感病原菌所致的呼吸道感染、尿路感染、 前列腺炎 ，淋病及革兰阴性杆菌所致各种感染，骨、关节、皮肤软组织感染；⑤不良反应少（5%～10%），大多轻微，常见的有恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕。偶有抽搐精神症状，停药可消退。

表42-1　喹诺酮类药物对大肠杆菌和哺乳动物细胞DNA旋转酶的选择作用

药物 IC ₅₀ （mg/L） 选择指数
B/A A
大肠杆菌KL-16DNA螺旋酶 B
胎牛胸腺局部拓朴异构酶Ⅱ 氧氟沙星 0.76 1870 2461 环丙沙星 0.13 155 1192 依诺沙星 1.72 93 54 萘啶酸 23.0 385 17

二、各种喹诺酮类药特点

吡哌酸（pipemidic　acid，PPA）对革兰阴性菌的抗菌作用较萘啶酸强，对革兰阳性和部分绿脓杆菌有一定作用。口服400mg后血浓度达不到治疗效果，但尿中浓度高，可达900mg/L以上，主要用于治疗尿路和肠道感染。

诺氟沙星（norfloxacin）又名氟哌酸，是第一个氟喹诺酮类药，抗菌谱广，抗菌作用强，对革兰阳性和阴性菌包括绿脓杆菌均有良好抗菌活性，明显优于吡哌酸。口服吸收约35%～45%；易受食物影响，空腹比饭后服药的血浓度高2～3倍，血浆蛋白结合率为14%，体内分布广，组织浓度高，药物消除半衰期为3～4小时。主要用于尿路及肠道感染。

氧氟沙星（ofloxacin）又名氟嗪酸，抗菌活性强，对革兰阳性菌（包括甲氧西林耐药金葡菌，MRSA）革兰阴性菌包括绿脓杆菌均有较强作用；对肺炎支原体，奈瑟菌病，厌氧菌及结核杆菌也有一定活性。对感染小鼠的保护效果明显强于诺氟沙星、依诺沙星。口服吸收快而完全，血药浓度高而持久，血浆消除半衰期为5～7小时，药物体内分布广，尤以痰中浓度较高，70%～90%药物经肾排泄，48小时尿中药物浓度仍可达到对敏感菌的杀菌水平，胆汁中药物浓度约为血药浓度的7倍左右。

依诺沙星（enoxacin）又名氟啶酸，抗菌谱和抗菌活性和诺氟沙星相似，对厌氧菌作用较差。口服吸收好，不受食物影响，血药浓度介于诺氟沙星与氧氟沙星之间，口服后约50%～65%经肾排泄，消除半衰期为3.3～5.8小时。副作用以消化道反应为主，偶有中枢神经系统毒性反应。

培氟沙星（pefloxacin）又名甲氟哌酸，抗菌谱广与诺氟沙星相似，抗菌活性略逊于诺氟沙星，对军团菌及MRSA有效，对绿脓杆菌的作用不及环丙沙星。口服吸收好，生物利用度为90%～100%。血药浓度高而持久，半衰期可达10小时以上，体内分布广泛，尚可通过炎症脑膜进入脑脊液。

环丙沙星（ciprofloxacin）又名环丙氟哌酸，抗菌谱广，体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类中最强，对耐药绿脓杆菌，MRSA，产青霉素酶淋球菌、产酶流感杆菌等均有良效，对肺炎军团菌及弯曲菌亦有效，一些对氨基甙类、第三代头孢菌素等耐药的革兰阴性和阳性菌对本品仍然敏感。口服后本品生物利用度为38%～60%，血浓度较低，静脉滴注可弥补此缺点。半衰期为3.3～5.8小时，药物吸收后体内分布广泛。

洛美沙星（lomefloxacin）抗菌谱广，体外抗菌作用与诺氟沙星、氧氟沙星、氟罗沙星相似，但比环丙沙星弱；体内抗菌活性比诺氟沙星与氧氟沙星强，但不及氟罗沙星。本品口服吸收好，生物利用度为85%，血药浓度高而持久，半衰期约7小时，体内分布广，药物经肾排泄。

氟罗沙星（fleroxacin）又名多氟沙星，抗菌谱广，体外抗菌活性略逊于环丙沙星，但其体内抗菌活性强于现有各喹诺酮药。口服吸收好，生物利用度达99%。口服同剂量（400mg）的血药浓度比环丙沙星高2～3倍，半衰期为9小时。体内分布广，药物经肾排泄，约为给药量50%～60%。

表42-2 几种常用氟喹诺酮类药的药代动力学参数

药物

单次口服剂量(mg)

Cmax(mg/L)

t _1/2 kel(h)

绝对生物利用度(%)

Vd(L)

总清除率(L/h)

原药尿中排泄率(%)