氨基甙类抗生素及多粘菌素--　氨基甙类抗生素

 

第四十章　氨基甙类抗生素及多粘菌素

第一节　氨基甙类抗生素

氨基甙类抗生素（aminoglycosides）都由氨基糖分子和非糖部分的甙元结合而成，它包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、西索米星以及人工半合成的妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等。

一、氨基甙类抗生素的共性

氨基甙类抗生素的化学结构基本相似，因此具有共同特点，如水溶性好，性质稳定；此外，在抗菌谱，抗菌机制，血清蛋白结合率，胃肠吸收，经肾排泄，及不良反应等方面也有共性。

【抗菌作用】氨基甙类对各种需氧革兰阴性菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属等具高度抗菌活性。此外，对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌及分枝杆菌也具有抗菌作用。氨基甙类对革兰阴性球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用较差。流感杆菌及肺炎支原体呈中度敏感，但临床疗效不显著。绿脓杆菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素为最强。对各型链球菌的作用微弱，肠球菌对之多属耐药，但金葡菌包括耐青霉素菌株对之甚为敏感。结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星和庆大霉素均敏感，但后者在治疗剂量时不能达到有效抑菌浓度。

按相同重量比较，庆大霉素和西索米星的抗菌活性较卡那霉素、妥布霉素、奈替米星和阿米卡星稍强，但临床用量中它们的抗菌作用并无明显差别。

　　【抗菌作用机制】氨基甙类的抗菌作用机制是阻碍细菌蛋白质的合成。许多基本成分如活化氨基酸，转运核糖核酸（tRNA），信息核糖核酸（mRNA），酶Mg ²⁺ ，始动因子（F ₁ ，F ₂ ，F ₃ ），ATP，GTP等都参与了蛋白质合成（图40-1）。

图40-1 核蛋白体循环及有关抗生素作用部位图解

　　30s、50s表示组成核蛋白体的两个亚基；A、P分别表示A位、P位，F ₁ ，F ₂ ，F ₃ ，为始动因子；R表示终止因子；aa ₁ 、aa ₂ 、aa ₃ -tRNA表示tRNA1、2、3携带三种不同的活化氨基酸；┗┷┛表示tRNa 上面三个小点表示反密码，它能翻译mRNA上相应的密码；mRNA上的1、2、3、T表示四个密码，T为终止密码，即停止合成的密码，T前可能有许多密码，为图示简便，仅顺序标出在T前的三个密码。每个密码包括三个核苷酸，称为三联密码。

细菌蛋白质合成分为三个阶段：①起始阶段　 30S亚基与新生成的mRNA结合成mRNA-30S复合物，然后接上第一个氨基酰-tRNA（即甲酰蛋氨酰-tRNA），接在相当于50S的P位，称为30S起始复合物，后者很快与50S亚基结合成70S起始复合物。②肽链延长阶段　新的氨基酰-tRNA按mRNA的密码要求进入核蛋白体50S亚基的A位上，此时P位上的甲酰蛋氨酰或以后合成的肽链经肽酰转移酶的作用，基羧基与A位新接上的氨基酸的氨基结合而形成肽链。此时，在P位上的tRNA被释放回到细胞质内转运其他相应的氨基酸，核蛋白体30S亚基上的mRNA发生移位，把带有肽链的tRNA从A位移至P位。空出的A位又接受新的氨基酰-tRNA，如此反复使肽链不断延长。③终止阶段mRNA上出现终止信号时，表示蛋白质合成已结束，此时释放因子（R）进入A位，使肽链释放，tRNA及mRNA与核蛋白体分离，核蛋白体70S又解离为30S与50S亚基，重新参与蛋白质合成。

　　氨基甙类能影响蛋白质合成的许多环节：①起始阶段，抑制70S始动复合物的形成，②选择性地与30S亚基上靶蛋白结合（如P ₁₀ ），使mRNA上的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成；③阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放并阻止70S核蛋白体的解离，最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。此外，氨基甙类通过离子吸附作用附着于细菌体表面造成胞膜缺损致使胞膜通透性增加，细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏，从而导致细菌死亡。氨基甙类与β内酰胺类都是杀菌药，但它与后者不同，对静止期细菌有较强的作用。

　　【体内过程】氨基甙类在胃肠道不吸收或极少吸收（<1%）。口服后血药浓度很低，可用于胃肠道消毒，但在肾功能损害时，多次口服或直肠内给药，血药浓度可蓄积至中毒水平。肌内注射后氨基甙类吸收迅速且完全。30～90分钟达到峰浓度。常用的氨基甙类药代动力学参数见表40-1。氨基甙类静脉内给药，其浓度高低随剂量而异，一般在静脉滴注20～30分钟后，血浆中浓度与肌内注射者相同，本类药物中除链霉素外，与血浆蛋白很少结合。药物主要分布于细胞外液，组织与细胞内药物含量较低，分布容积大致与细胞外液容积相当，成人为15L（0.56L/kg）。肾脏皮质内药物浓度可超过血药浓度10～50倍。消除t _1/2 平均可达112～693小时。肾脏皮质内药物蓄积浓度越高，对肾毒性越大。氨基甙类可进入内耳外淋巴液，浓度与用药量成正比，其t _1/2 较血浆t _1/2 长5～6倍（图40-2）。当肾功能减退（无尿）时其浓度与t _1/2 均明显增加。氨基甙类在体内不被代谢，约90%以原形经肾小球过滤排出，尿药浓度极高，约为血浆峰浓度的25～100倍。

表40-1　常用氨基甙类的药代动力学

抗生素 IM. 血药浓度达
峰时间（小时） t _1/2 （小时） 24小时尿
排出（%） 蛋白结合率
（%） 正常 无尿 链霉素 0.5～1.5 2.0～3.0 50～110 80 35 庆大霉素 0.75～1.0 1.7～2.3 48～72 70～80 ＜10 妥布霉素 0.33～0.75 2.0～2.8 56～60 80～90 ＜10 卡那霉素 0.75～1.0 2.1～2.4 60～90 84～90 0 阿米卡星 0.75～2.0 2.2～2.5 56～150 81～98 4.0 西索米星 0.75～1.0 2.0～2.3 35～37 85～87 0 奈替米星 0.5～1.0 2.2 33 80～90 ＜10

图40-2 正常和无尿豚鼠庆大霉素皮下注射50mg/kg后
血清（A）和外淋巴液（B）的药动学
庆大霉素浓度用生物测定法，每点为6只动物的均值，
无尿动物于给药前3小时切除肾脏

【不良反应】

1.耳毒性　临床反应可分为二类：一为前庭功能损害，有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍，其发生率依次为：新霉素（已少用）＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星。另一为耳蜗神经损害，表现为听力减退或耳聋，其发生率依次为：新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素。必须指出耳聋性的许多自觉症状并不明显，但经仪器监测显示有前庭功能或听力损害的“亚临床耳毒性”反应的发生率则可达10%～20%，最先影响为高频听力，随后逐渐波及低频部分。耳毒性发生机制可能是内耳淋巴液中药物浓度过高，损害内耳柯蒂氏器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，导致内耳毛细胞膜上钾钠离子泵发生障碍，终使毛细胞的功能受损。

为防止和减少耳毒性反应，在治疗过程中应注意观察耳鸣、眩晕等早期症状的出现，进行听力监测，并根据患者的肾功能（肌酐清除率等）及血药浓度来调整用药剂量。除非必要，应避免与高效利尿药或其他耳毒性药物合用。

2.肾毒性　氨基甙类主要经肾排泄并在肾（尤其是皮质部）蓄积，主要损害近曲小管上皮细胞，但不影响肾小球，临床化验可见蛋白尿、管形尿、尿中红细胞、肾小球过滤减少，严重者可发生氮质血症及无尿等。年老、剂量过高以及与其他肾毒性药物如呋塞米、多粘菌素、两性霉素B等合用时容易发生肾功能损害，在常用剂量时各药对肾的毒性顺序为：新霉素＞卡那霉素＞妥布霉素＞链霉素，奈替米星肾毒性很低。

　　3.神经肌肉阻断作用　各种氨基甙类抗生素均可引起神经肌肉麻痹作用，虽较小见，但有潜在性危险。神经肌肉阻断作用与剂量及给药途径有关，如静脉滴注速度过快或同时应用肌肉松弛剂与全身麻醉药。重症肌无力者尤易发生，可致呼吸停止。其机制是乙酰胆碱的释放需Ca ²⁺ 的参与，药物能与突触前膜上“钙结合部位”结合，从而阻止乙酰胆碱释放。当出现神经肌肉麻痹时，可用钙剂或新斯的明治疗。

4.过敏反应　氨基甙类可以引起嗜酸粒细胞增多，各种皮疹，发热等过敏症状，也可引起严重过敏休克，尤其是链霉素引起的过敏休克发生率仅次于青霉素G，应引起警惕。

二、各种氨基甙类抗生素药理特点及应用

1.链霉素（streptomycin）是由链丝菌培养液提取而得，常用其硫酸盐，性质稳定，水溶液