肿瘤的免疫治疗

 

第四节　肿瘤的免疫治疗

肿瘤的免疫治疗是以激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。免疫疗法只能清除少量的，播散的肿瘤细胞，对于晚期的实体肿瘤疗效有限。故常将其作为一种辅助疗法与手术、化疗、放疗等常规疗法联合应用。先用常规疗法清扫大量的肿瘤细胞后，再用免疫疗法清除残存的肿瘤细胞，可提高肿瘤治疗的效果。虽然目前已经建立了多种免疫方法，并在动物实验中取得了良好疗效，但当临床应用时受到的影响因素很多，其临床治疗的效果尚需进一步提高。

目前，肿瘤免疫治疗的方法有以下几种：

一、非特异性免疫治疗

　　是指应用一些免疫调节剂通过非特异性地增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，以达到治疗肿瘤的目的。例如：卡介苗，短小棒状杆菌， 酵母 多糖，香菇多糖，OK432以及一些细胞因子如IL-2等均属于此类。

二、主动免疫治疗

肿瘤的主动免疫治疗是指给机体输入具有抗原性的瘤苗，刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤的方法。该法应用的前提是肿瘤抗原能刺激机体产生免疫反应。此种方法对地手术后清除微小的转移瘤灶和隐匿瘤、预防肿瘤转移和复发有较好的应用效果。

目前治疗用瘤苗有以下几类：

（一）活瘤苗

由自体或同种肿瘤细胞制成，使用时有一定的危险性，较少用。

（二）减毒或灭活的瘤苗

自体或同种肿瘤细胞经过射线照射，丝裂霉素C，高低温等处理可消除其致瘤性，保留其免疫原性与佐剂合用，对肿瘤的治疗有一定的疗效。

（三）异构的瘤苗

自体或同种肿瘤细胞经过碘乙酸盐，神经氨酸酶等修饰处理增强了其免疫原性，可作疫苗应用。

（四）基因修饰的瘤苗

将某些细胞因子的基因或MHCⅠ类抗原分子的基因，粘附分子如B7基因等转移入肿瘤细胞后，可降低其致瘤性，增强其免疫原性，这种基因工程化的肿瘤苗在实验动物研究中，取得了肯定的效果，人体应用的前景尚待评价。

（五）抗独特型抗体

抗独特型抗体是抗原的内影像，可以代替肿瘤抗原进行主动免疫。目前已用于治疗B淋巴细胞瘤。

三、被动免疫治疗

肿瘤的被动免疫治疗是指给机体输注外源的免疫效应物质，由这些外源性效应物质在机体内发挥治疗肿瘤作用。目前主要有以下两大类：

（一）抗肿瘤导向治疗

　　利用高度特异性的单克隆抗体为 载体 ，将细胞毒性的杀伤分子带到肿瘤病灶处，可特异地杀伤肿瘤细胞。目前根据所用的杀伤分子的性质不同，肿瘤的导向治疗可分为：①放射免疫治疗（radioimmunotherapy），将高能放射性核素与单克隆抗体连接，可将放射性核素带至瘤灶杀死肿瘤细胞；②抗体导向化学疗法（antibody-mediated chemotherapy）,抗肿瘤药物与单抗通过化学交联组成的史疫偶联物，可以将药物导向肿瘤部位，杀伤肿瘤细胞，常用的有氨甲蝶呤（MTX）、阿霉素等；③免疫毒素疗法（immunotoxintherapy），将毒素与单克隆抗体相连，制备的免疫毒素对肿瘤细胞有特异性的强杀伤活性。常用的毒素有两类：一类是植物毒素，包括篦麻籽毒素（RT）、相思子毒素（abrin）、苦瓜毒素（MD）等。另一类是细胞毒素，包括白喉毒素（DT）、绿脓杆菌外毒素（PE）。经过临床应用，单克隆抗体导向疗法取得了一定的治疗效果，但其存在的某些问题限制其临床应用和疗效提高。如目前所用的单克隆抗体多为鼠源单克隆抗体，应用人体后会产生抗鼠源单克隆抗体的抗体，使其不能反复应用影响了其疗效。用基因工程的方法，使鼠源抗体人源化可减少这个问题。目前认为用导向药物治疗实体瘤的效果有限。在腔内肿瘤如膀癌的治疗方面，可能有较好的效果。导向药物在清除转的小肿瘤灶可能具有较好的治疗效果。

（二）过继免疫疗法

过继免疫疗法（adoptive immunotherapy）是取对肿瘤有免疫力的供者淋巴细胞转输给肿瘤者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后，再转输入患者体内，使其在患者体内发挥肿瘤作用。过继免疫疗法的效应细胞具有异质性，如CTL、NK细胞、巨噬细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activated killercells,LAK)和肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor-infiltrating lympbocytes,TIL)等都在杀伤肿瘤细胞中起作用。LAK细胞是外周血淋巴细胞在体外经过IL-2培养后诱导产生的一类新型杀伤细胞，其杀伤肿瘤细胞不需抗原致敏且无MHC限制性，有人认为LAK细胞主要成分是NK细胞。TIL是从实体肿瘤组织中分离得到的，经体外IL-2培养后可获得比LAK细胞更强的杀伤活性。CTL是TIL细胞的主要成分。目前已将LAK细胞，TIL与IL-2合用对临床治疗晚期肿瘤患者，对于某些类型肿瘤患者如黑色素瘤、肾细胞癌确有一定治疗效果。

（曹雪涛）